膦甲酸钠滴眼液及其制备方法

摘要

本申请提供了一种膦甲酸钠眼用药物组合物，其制备方法与用途。以组合物重量计该膦甲酸钠眼用药物组合物包括膦甲酸钠0.1wt％～8wt％，稳定剂1wt％～10wt％，抑菌剂0.005wt％～0.1wt％，pH调节剂0.07wt％～8wt％，以及将所述膦甲酸钠眼用药物组合物配置100％的注射用水。本发明所提供的膦甲酸钠眼用药物组合物将膦甲酸钠与预定比例的稳定剂、抑菌剂、增粘剂、pH调节剂、等渗剂混合调配，再经过对各原料混合配置的顺序，工艺要求进行调整，良好地提升了膦甲酸钠眼用药物组合物的稳定性。

说明书

技术领域

本发明属于眼用药领域，尤其涉及一种膦甲酸钠滴眼液、其制备方法与用途。

背景技术

单疱病毒性角膜炎是眼科常见病、多发病，也是主要致盲眼病之一。此病的特点是反复发作、迁延难愈。临床首选抗病毒药物是无环鸟苷。由于长期反复应用，易造成病毒对其产生耐药性。

膦甲酸钠(Trisodium phosphonoformate，PFA)为一种焦磷酸盐类物质，是由瑞典Astra公司于1989年研制的一种高效低毒的广谱抗病毒新药[4]，1991年美国FDA批准应用，1997年收入欧洲药典，1998年其注射剂经卫生部批准临床应用。膦甲酸钠滴眼液在临床上主要用于治疗由单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的角膜感染[3]。国产的膦甲酸钠注射剂在内、外、妇、儿科已广泛使用。膦甲酸钠是一新型广谱抗病毒药，主要用于巨细胞病毒性视网膜炎及耐无环鸟苷的单疱病毒性皮肤粘膜感染。临床上表现能有效控制单纯疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染，也能控制由巨细胞病毒感染所引起的视网膜炎、肺炎、脑炎、结肠炎、食管炎等。膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类物质[1]，能抑制病毒的RNA和DNA聚合酶，并能抑制HIV逆转录酶，对巨细胞病毒、单疱病毒感染有较好疗效[2，3]。

目前在临床上广泛使用的是膦甲酸钠注射剂，对抗巨细胞病毒及单疱病毒感染，其作用机制与无环鸟苷等核苷类药物的抗病毒机制不同，所以对无环鸟苷耐药的病毒仍有抑制作用。

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，是一种小分子化合物，其在纯化过程中及放置过程中易与空气中或溶剂中的水缔合成多结晶水的水合物，故如何提高膦甲酸钠的稳定性是研究人员的一个重点研究课题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种膦甲酸钠眼用药物组合物及其制备方法，以提高膦甲酸钠眼用药物组合物的质量稳定性。

为此，在本发明的一个方面提供了一种膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～8wt％，稳定剂1wt％～10wt％，抑菌剂0.005wt％～0.1wt％，pH调节剂0.07wt％～5wt％，以及将所述膦甲酸钠眼用药物组合物配置100％的注射用水。

膦甲酸钠属于是一种小分子化合物，其在纯化过程中及放置过程中易与空气中或溶剂中的水缔合成多结晶水的水合物，本发明将膦甲酸钠制成眼用药物组合物，通过在处方中加入稳定剂，将膦甲酸钠包合，有效的阻断了膦甲酸钠在放置过程中与空气中或溶剂中的水缔合，产生副产物，增加了药物稳定性，提高了药物对贮存条件的依赖性，减小了药物由于杂质造成的对产品质量的影响和不良反应。

优选地，上述膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～5wt％，稳定剂5wt％，抑菌剂0.03wt％，pH调节剂2wt％～5wt％，以及将所述膦甲酸钠眼用药物组合物配置100％的注射用水。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中稳定剂包括但不限于羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、环糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。优选羟丙基-β-环糊精。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中抑菌剂包括但不限于羟苯酯、有机贡或季铵盐中的一种、二种或二种以上的组合物。其中，抑菌剂为羟苯酯时，其为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯或羟苯丁酯中的一种、二种或二种以上的组合物；所述抑菌剂为有机汞时，其为硝酸苯汞、硫柳汞或氧氰化汞中的一种、二种或二种以上的组合物；所述抑菌剂为季铵盐时，其为苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定或聚季铵盐-1中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明中膦甲酸钠眼用药物组合物中pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明的一种优选实施方式中，上述膦甲酸钠眼用药物组合物，以组合物重量计包括膦甲酸钠1wt％～5wt％，羟丙基-β-环糊精5wt％，羟苯乙酯0.03wt％，氢氧化钠和盐酸的混合物或碳酸氢钠和硼酸盐缓冲液的混合物2wt％～5wt％，以及余量的注射用水。在这种实施方式中以水溶性高分子材料羟丙基-β-环糊精为稳定剂，增加了药物在眼内的滞留时间，提高了药物生物利用度，从而提高了药物的药效，保证药品质量。

同时，在本发明的第二个方面，提供了一种上述膦甲酸钠眼用药物组合物的制备方法，其包括如下制备步骤：向抑菌剂中加入85～95℃注射用水适量，搅拌使所述抑菌剂完全溶解，得到溶液A；向稳定剂中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液B；向所述膦甲酸钠中加入注射用水适量，连续搅拌使完全溶解，得到溶液C；将所述溶液B和所述溶液C搅拌混合均匀，作为溶液D；将所述溶液D在搅拌的条件下加入到溶液A中，继续搅拌使混合均匀，添加pH调节剂调节溶液pH值至7.2～7.8，加入注射用水至预定量，即得所述膦甲酸钠眼用药物组合物。在本发明所提供的这种方法，简单易行，适用于大规模工业化生产。

优选地，在上述各步骤之前还包括将膦甲酸钠原料药加适量注射用水润湿后密封；将稳定剂、pH调节剂、抑菌剂分别密封；并将密封后的各原料在0.05～0.2MPa、100～400℃条件下灭菌30～60分钟。通过该步骤的增加有利于提高所制备的膦甲酸钠眼用药物组合物的稳定性，且该方法简单适于大规模的工业生产。

在本发明的第三个方面，本发明提供了一种膦甲酸钠眼用药物组合物在治疗耐阿昔洛韦的疱疹病毒性角膜炎的药物中的用途。

本发明所提供的膦甲酸钠滴眼液及其制备方法将膦甲酸钠与预定比例的稳定剂、抑菌剂、增粘剂、pH调节剂、等渗剂混合调配，再经过对各原料混合配置的顺序，工艺要求进行调整，良好地提升了膦甲酸钠眼用药物组合物的稳定性。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照具体实施例，对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

以下将结合实施例1至6以及对比例1进一步说明本发明膦甲酸钠眼用药物组合物的有益效果。

实施例1

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠3％羟丙基-β-环糊精5％苯扎氯铵0.005％硼酸盐缓冲液5％注射用水加至1500ml

制备方法：

向抑菌剂中加入95℃注射用水适量，搅拌使所述抑菌剂完全溶解，得到溶液A；

向稳定剂中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液B；

向膦甲酸钠中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液C；

将所述溶液A和所述溶液C搅拌混合均匀，作为溶液D；

将所述溶液D在搅拌的条件下加入到溶液B中，继续搅拌使混合均匀，添加pH调节剂调节溶液pH值至7.2，加入注射用水至预定量，即得所述膦甲酸钠眼用药物组合物。

实施例2

处方：

原辅料名称用量(W/V％)

膦甲酸钠1％羟丙基-β-环糊精5％羟苯乙酯0.03％碳酸氢钠2％硼酸盐缓冲液2％注射用水加至1500ml

制备方法：

将膦甲酸钠原料药加适量注射用水润湿后密封；将稳定剂、pH调节剂、抑菌剂分别密封；并将密封后的各原料在0.05MPa、140℃条件下灭菌60分钟。向灭菌后的抑菌剂中加入85℃注射用水适量，搅拌使所述抑菌剂完全溶解，得到溶液A；

向灭菌后的稳定剂中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液B；

向灭菌后的膦甲酸钠中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液C；

将所述溶液A和所述溶液C搅拌混合均匀，作为溶液D；

将所述溶液D在搅拌的条件下加入到溶液B中，继续搅拌使混合均匀，添加pH调节剂调节溶液pH值至7.8，加入注射用水至预定量，即得所述膦甲酸钠眼用药物组合物。

实施例3

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠5％羟丙基-β-环糊精5％羟苯乙酯0.03％硼酸盐缓冲液5％注射用水加至1500ml

制备方法：

将膦甲酸钠原料药加适量注射用水润湿后密封；将稳定剂、pH调节剂、抑菌剂分别密封；并将密封后的各原料在0.2MPa、100℃条件下灭菌30分钟。

向灭菌后的抑菌剂中加入90℃注射用水适量，搅拌使所述抑菌剂完全溶解，得到溶液A；

向灭菌后的稳定剂中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液B；

向灭菌后的膦甲酸钠中加入注射用水适量，连续搅拌使所述稳定剂完全溶解，得到溶液C：

将所述溶液A和所述溶液C搅拌混合均匀，作为溶液D；

将所述溶液D在搅拌的条件下加入到溶液B中，继续搅拌使混合均匀，添加pH调节剂调节溶液pH值至7.5，加入注射用水至预定量，即得所述膦甲酸钠眼用药物组合物。

实施例4

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠8％羟丙基-β-环糊精5％苯扎氯铵0.005％硼酸盐缓冲液5％注射用水加至1500ml

制备制法：同实施例3，其中各原料灭菌步骤在0.1MPa、121℃条件下灭菌30分钟。

实施例5

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠3％羟丙基-β-环糊精1％羟苯乙酯0.03％硼酸盐缓冲液5％注射用水加至1500ml

制备制法：同实施例3。

实施例6

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠3％羟丙基-β-环糊精10％羟苯乙酯0.03％

盐酸1％氢氧化钠1％注射用水加至1500ml

制备制法：同实施例3。

对比例1

处方：

原辅料名称用量(W/V％)膦甲酸钠3％苯扎氯铵0.005％硼酸盐缓冲液5％注射用水加至1500ml

制备制法：同实施例3，其中去除关于稳定剂的处理步骤。

稳定性考察

取实施例1-6样品和对比例样品进行稳定性的试验，检查其外观性状、pH值、颜色、有关物质、磷酸盐及亚磷酸盐、含量，并进行比较。

有关物质采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)检查。

磷酸盐及亚磷酸盐参考英国药典采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)进行检查。

含量测定采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)进行测定，按外标法以峰面积计算即得。

试验内容

取实施例样品和对照例样品，分别于高温60℃、40℃、光照强度4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表1～表7。

表1实施例1影响因素试验结果

表2实施例2影响因素试验结果

表3实施例3影响因素试验结果

表4实施例4影响因素试验结果

表5实施例5影响因素试验结果

表6实施例6影响因素试验结果

表7对比例1影响因素试验结果

通过表1-7中试验结果，实施例1-6的稳定性明显优于对比例组，且当稳定剂为5％时，稳定性效果已显著；用量为1％时，稳定性效果较用量为5％时较差，用量为10％时，稳定性效果与用量为5％时比较，无显著提升。

由此可见，本发明所提供的膦甲酸钠药物组合物及其制备方法较好的控制了光、热等不利于制剂质量的因素，并通过加入适当的稳定剂以及使用较好的制备工艺，有效的提高了制剂的稳定性，使本发明所制得的膦甲酸钠滴眼液在稳定性上具有独特的优越性。且本发明所提供的膦甲酸钠滴眼液稳定性良好，较好的提高了药品的质量，制备工艺简单易行，重复性好，质量可控，适用于工业化大生产。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。