光学纯度得以提高了的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法

摘要

本发明提供廉价且高效地制造作为医药中间体有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的方法。由外消旋或低光学纯度的1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯和光学活性羧酸形成盐，并使该盐以固体形式从溶剂中析出，由此制造光学纯度得以提高了的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯衍生物。

说明书

技术领域

本发明涉及医药品，特别是涉及作为丙型肝炎药物中间体有用的 (1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法。

背景技术

作为(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法，已知有以下方 法。

现有技术1：在非专利文献1记载的方法中，通过使苯叉甘氨酸乙酯和 1,4-二溴丁烯在叔丁醇锂的存在下进行反应，优先于(1S,2S)体及(1R,2R)体地 制造1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的(1S,2R)体及(1R,2S)体。该(1S,2R)体及 (1R,2S)体)为外消旋体，接着，使用碱性蛋白酶选择性水解对映体((1S,2R)体)， 由此获得(1R,2S)体(非专利文献1)。

现有技术2：在非专利文献1中，记载有采用二对甲苯酰-D-酒石酸对1- 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的外消旋体进行光学拆分的方法。

现有技术3：在非专利文献2中，在来自金鸡纳生物碱的手性相转移催化 剂存在下，使苯叉甘氨酸乙酯和1,4-二溴丁烯发生偶联，同时使其不对称环 丙烷化，由此制造(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯。接着，采用超临界 流体色谱提高光学纯度。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：J.Org.Chem，2005，70(15)，5869-5879.

非专利文献2：Organic Process Research ＆ developement，2010， 14，692-700.

发明内容

发明要解决的问题

对于现有技术1中的使用碱性蛋白酶的不对称水解反应，在反应时，基 质浓度低且至反应结束需要3天时间等，存在生产性方面的问题，工业化实 施存在问题。另外，在现有技术2中，即使反复结晶2次，光学纯度也只能 提高至50~55%ee，从这一点考虑不实用。在现有技术3中，不对称环丙烷化 产物的光学纯度良好时，达到80%ee左右，人们期待能够实现更高光学纯度 的方法。另外，在现有技术3中，采用超临界流体色谱这样极特殊的设备来 提高光学纯度，从这一点考虑存在问题。

解决问题的方法

本发明人等潜心研究发现了：对外消旋或低光学纯度的(1R,2S)-1-氨基-2- 乙烯基环丙烷羧酸酯进行有效的光学拆分的方法或提高光学纯度的方法，从 而完成了本发明。

即，本发明涉及下述化合物(3)的制造方法，其包括：由含有(1S,2R)-1-氨 基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯作为杂质的下述式(1)所示的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯 基环丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光学活性羧酸形成下述式(3)所示的盐，并 使该盐以固体形式从溶剂中析出，由此除去所述杂质，

[化学式1]

(式中，R¹表示碳原子数为1~5的烷基)：

[化学式2]

(式中，R²表示氢原子、碳原子数为1~15的烷基、碳原子数为6~15的芳 基、碳原子数为7~15的芳烷基、碳原子数为2~15的酰基、碳原子数为7~15 的芳酰基或碳原子数为7~15的N-芳基氨基甲酰基，R³表示碳原子数为1~15 的烷基、碳原子数为6~15的芳基、碳原子数为7~15的芳烷基，X表示O、S、 NH，*表示不对称碳原子)，

[化学式3]

(式中，R¹、R²、R³、X及＊与上述相同)。

本发明也可以用于光学纯度得以提高了的反式1-氨基-乙烯基环丙烷羧酸 酯的制造方法，其包括：使包含作为原料的反式1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸 酯的溶液与上述式(2)所示的光学活性羧酸接触，从而析出上述反式1-氨基-2- 乙烯基环丙烷羧酸酯和上述光学活性羧酸的盐，将该析出的盐从上述溶液中 分离，接着进行盐解。

另外，本发明还涉及下述式(4)所示的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸 酯衍生物，

[化学式4]

(式中，R¹表示碳原子数为1~5的烷基，R⁴表示碳原子数为7~15的芳酰 基)。

发明效果

根据本发明的方法，可以廉价且高效地制造(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙 烷羧酸酯。

具体实施方式

在1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯中，存在着由乙烯基和氨基位于环丙烷 环所形成平面的相反侧的反式异构体((1R,2S)体、(1S,2R)体)和位于同侧的顺 式异构体((1R,2R)体、(1S,2S)体)，根据本发明，可以提高反式异构体的光学 纯度。下面，列举使用特定光学活性的羧酸来提高作为反式异构体之一的 (1R,2S)体的光学纯度的情况作为例子进行说明，在使用显示与下述例子相反 的旋光度的光学活性羧酸时，下面的方法自然也适用于提高作为另外一种反 式异构体的(1S,2R)体的光学纯度的情况。

作为本发明起始原料的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯由下述式(1) 表示：

[化学式5]

其中，R¹表示碳原子数为1~5(优选1~3)的烷基。具体而言，例如为甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选为甲基 或乙基，进一步优选为乙基。

上述化合物(1)在原料阶段光学纯度低，含有作为杂质的对映体 (1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯。在此，含有与(1R,2S)体等摩尔量的对 映体(1S,2R)体的原料，即外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯，可以根据例 如非专利文献1所记载的方法来制造。另外，含有对映体(1S,2R)体的摩尔量 低于(1R,2S)体的原料，即光学纯度低的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸 酯，可以根据例如非专利文献2所记载的方法来制造。

进一步具体地说明，外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯可以如下制造： 在碱(特别是叔丁醇锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠等具有大 体积基团(三烷基甲基、三烷基甲硅烷基等)的碱)的存在下，对N-亚甲基甘氨 酸酯(N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯等N-芳基亚甲基甘氨酸酯)和反式-1,4-二卤代 -2-丁烯(反式-1,4-二溴-2-丁烯等)进行偶联，同时使其环丙烷化，接着通过水 解除去N-亚甲基(亚胺)。

与上述外消旋体的情况相同，低光学纯度(具体为84%ee以下左右。例如， 1~80%ee左右，特别是1~55%ee左右)的(1R,2S)体也可以通过对N-亚甲基甘 氨酸酯和反式-1,4-二卤代-2-丁烯进行偶联，同时使其环丙烷化来制造。但是， 在制造低光学纯度(1R,2S)体的情况下，在固体碱(氢氧化钠粉末等)的存在下， 使用光学活性催化剂来实施上述反应。作为光学活性催化剂，例如可以举出， 通过在辛可宁桥头的氮原子上键合有机基团(优选苄基、萘甲基、蒽甲基等芳 甲基)而得到的季铵盐(辛可宁盐)。

外消旋或低光学纯度(1R,2S)体原料，通常预先溶解在适当的溶剂中并使 (1R,2S)体从该溶液中析出，可以由此提高光学纯度。本发明的特征在于，使 (1R,2S)体在上述溶液中与光学活性羧接触并使其盐析出。

用于本发明的上述光学活性羧酸由下述式(2)表示：

[化学式6]

其中，R²表示氢原子，碳原子数为1~15的烷基，优选碳原子数为1~10 的烷基，进一步优选碳原子数为1~5的烷基；碳原子数为6~15的芳基，优选 碳原子数6~9的芳基等芳香族环基或其氢化而成的基团；碳原子数为7~15的 芳烷基，优选碳原子数为7~10的芳烷基等键合有芳香族环的烷基或该该键合 有芳香族环的烷基的芳香族环被氢化而成的基团；碳原子数为2~15的酰基， 优选碳原子数为2~5的酰基；碳原子数为7~15的芳酰基，优选碳原子数为 7~10的芳酰基等键合有芳香族环的酰基或该键合有芳香族环的酰基的芳香族 环被氢化而成的基团；碳原子数为7~15的N-芳基氨基甲酰基，优选碳原子 数为7~10的N-芳基氨基甲酰基等在N原子上键合有芳香族环而成的氨基甲 酰基或该芳香族环被氢化而成的基团。优选的基团为芳酰基、氨基甲酰基等。 上述表示R²的基团任选具有一个以上的取代基(烷基、卤代烷基、烷氧基、卤 素基(特别是氯基、溴基)、硝基、羟基等。优选卤代烷基、卤素基等包含卤素 原子的基团)。

作为R²，具体的可以举出:氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基等非环状烷基；环 己基、金刚烷基等环状烷基；苯基、对氯苯基、间(三氟甲基)苯基、对甲氧基 苯基等取代或无取代苯基；1-萘基等取代或无取代萘基；苄基、1-苯乙基、二 苯基甲基、三苯基甲基等苯基烷基；乙酰基、异丁酰基、新戊酰基等C_1-5烷 基羰基；苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、 邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氯苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基、3,4-二氯 苯甲酰基、对溴苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基等取代或无取代苯甲酰基；1-萘甲 酰基等取代或无取代萘甲酰基；N-苯基氨基甲酰基等。优选为苯基、对氯苯 基、间(三氟甲基)苯基、对甲氧基苯基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对硝基 苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氯苯甲酰 基、3,5-二氯苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、1-萘甲酰基、4- 苯基苯甲酰基、N-苯基氨基甲酰基，进一步优选为苯基、间(三氟甲基)苯基、 苯甲酰基、对氯苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、特别优选 为对氯苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基。

R³表示碳原子数为1~15的烷基，优选碳原子数为1~10的烷基，进一步 优选碳原子数为1~5的烷基；碳原子数为6~15的芳基，优选碳原子数为6~9 的芳基；碳原子数为7~15的芳烷基，优选碳原子数为7~10的芳烷基。上述 基团可以具有一个以上的取代基(烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素基(特别是氯 基、溴基)、硝基、羟基等。优选卤代烷基、卤素基等包含卤素原子的基团及 羟基等)。

作为R³，具体可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基等非环状烷基；环己基、金 刚烷基等环状烷基；苯基、邻氯苯基、对氯苯基、间三氟甲基苯基、对羟基 苯基、对甲氧基苯基等取代或无取代苯基；1-萘基等取代或无取代萘基；苄 基、1-苯乙基、二苯基甲基、三苯基甲基等。优选为甲基、苯基、邻氯苯基、 对氯苯基、间(三氟甲基)苯基、对甲氧基苯基、对羟基苯基或1-萘基，进一步 优选为甲基、对氯苯基、对羟基苯基，特别优选为甲基。

X表示O、S或NH，优选为O或NH，进一步优选为O。

＊表示不对称碳原子，在析出(1R,2S)体的情况下，优选的立体绝对构型 为S。相反地，在析出(1S,2R)体的情况下，＊碳的立体构型优选为R。

在＊碳的立体构型为S的情况下，作为上述光学活性羧酸，优选为(S)-α- 苯氧基-对氯苯基乙酸、(S)-α-[间(三氟甲基)苯氧基]-对氯苯基乙酸、(S)-苯甲 酰乳酸、(S)-对氯苯甲酰乳酸、(S)-3,5-二氯苯甲酰乳酸、或(S)-N-(N-苯基氨基 甲酰基)-对羟基苯基甘氨酸，进一步优选(S)-对氯苯甲酰乳酸或(S)-3,5-二氯苯 甲酰乳酸。

(1R,2S)体和上述光学活性羧酸的盐(有时也称为(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基 环丙烷羧酸酯衍生物)以下述式(3)表示：

[化学式7]

其中，R¹、R²、R³、X及＊与上述相同。

作为上述化合物(3)，优选为下述式(4)表示的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环 丙烷羧酸酯衍生物：

[化学式8]

其中，R¹与上述相同，R⁴表示任选具有取代基的碳原子数为7~15的芳酰基。 作为R⁴，具体的可以举出：苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氯苯甲酰基、3,5-二氯 苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基、1-萘甲酰基、4-苯基苯甲酰基 等。优选为对氯苯甲酰基或3,5-二氯苯甲酰基。需要说明的是，上述化合物(4) 为文献中未记载的新型化合物。

如上所述，(1R,2S)体原料为外消旋体或者为低光学纯度。换言之，含有 作为杂质的(1S,2R)体。即使由这样的(1R,2S)体和(1S,2R)体的混合物，采用上 述式(2)表示的光学活性羧酸，与(1R,2S)体成盐，由此得到该盐的固体。

作为上述式(2)的光学活性羧酸(也称为化合物(2))的用量，相对于1摩尔 上述原料中的(1R,2S)体(也称为化合物(1))(例如，相对于1摩尔反式1-氨基-2- 乙烯基环丙烷羧酸酯(即(1R,2S)体和(1S,2R)体的总计量))，优选为0.1~2摩尔 量，更优选为0.5~1.5摩尔量，进一步优选为0.5~1摩尔量。

在固体析出时，例如，如后文所述，在溶剂中混合上述(1R,2S)体原料(化 合物(1))和上述羧酸(2)。作为所使用的溶剂，没有特别限制，具体的可以使用， 例如，水；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类 溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；四氢呋喃、二乙醚、 1,4-二烷、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；丙酮、甲 乙酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类 溶剂；戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类溶剂；二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂； 六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂。上述溶剂可以单独使用，也可以两 种以上并用。在两种以上并用的情况下，其混合比没有特别限定。

优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、二乙醚、丙酮、乙腈、甲苯、氯苯、己烷、庚烷、环己烷或 甲基环己烷，进一步优选为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、己烷、庚烷、 环己烷，特别优选为乙酸乙酯、甲苯或己烷。

对于溶剂用量，如果过多，则从成本及后处理方面考虑不优选的，因此， 优选相对于上述化合物(1)1重量份为50重量份以下，进一步优选为20重量 份以下。

作为使本发明的上述化合物(3)以固体形式析出的方法，没有特别限定， 可以举出，例如如下方法。

(a)通过在上述溶剂中混合上述化合物(1)和上述羧酸(2)，使固体析出的方 法。

(b)在上述溶剂中(特别是在良溶剂中)混合上述化合物(1)和上述羧酸(2)之 后进行冷却，使固体析出的方法。

(c)通过在上述溶剂(特别是在良溶剂中)中混合化合物(1)和上述羧酸(2)之 后进行浓缩，使固体析出的方法。

(d)通过在上述溶剂中(特别是在良溶剂中)混合上述化合物(1)和上述羧酸 (2)之后，进一步添加不良溶剂，使固体析出的方法。

(e)通过在上述溶剂中(特别是在良溶剂中)混合上述化合物(1)和上述羧酸 (2)之后，进一步用不良溶剂进行浓缩置换，使固体析出的方法。

另外，也可以适当组合(a)~(e)的方法，使固体析出。而且，可以在使固体 析出时添加作为种子的固体。

优选的方法为：如(b)~(e)所示的至少使用良溶剂的方法，特别优选的方 法为：如(d)~(e)所示的把良溶剂和不良溶剂加以组合的方法。

上述良溶剂中，例如可以列举包括：醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、 腈类溶剂、芳香族烃类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂、脲类溶剂、磷酸三 酰胺类溶剂等，优选的良溶剂列举如下：酯类溶剂、醚类溶剂、芳香族烃类 溶剂等，特别优选的良溶剂列举如下：酯类溶剂、芳香族烃类溶剂。

上述不良溶剂，只要化合物(3)在其中的溶解度低于所使用的良溶剂即可， 可以从上述溶剂中适当选择，特别是，可以优先选择上述例示的良溶剂之外 的溶剂，对于无论选择何种溶剂作为良溶剂，均可用作不良溶剂的溶剂，可 以举出脂肪族烃类溶剂。特别是在(d)、(e)方法中使用的不良溶剂，优选举出 己烷和庚烷等。

在(a)~(e)的使固体析出方法中，对实施温度未作特别限定，可根据产生盐 的种类和所使用的溶剂种类进行适当选择。优选根据目标析出量和固体的品 质，将温度设定为低于上述化合物(3)溶解于所使用溶剂的种类或混合溶剂的 种类的温度。例如，该实施温度可以为-10~40℃左右。

通过(a)~(e)的使固体析出的方法所析出的上述化合物(3)，可以通过减压 过滤、加压过滤或离心分离等方法分离、获得。另外，当在获得的固体中残 存有母液，从而使固体的对映体过剩率(%ee)降低时，可以根据需要进一步采 用有机溶剂进行洗涤，由此提高品质。

作为固体的干燥方法，未作特别限定，优选避免热分解或熔融，在约60℃ 以下的温度进行减压干燥(真空干燥)。

另外，在对映体过剩率(%ee)未充分得以提高时，可再次通过上述(a)~(e) 中任一项的使固体析出的方法，或通过使用溶剂对上述化合物(3)进行洗涤， 或通过基于上述(a)~(e)的任意方法的方法再次使固体析出。

对于通过上述方法获得的上述化合物(3)，可以根据需要进行盐解，由此 得到对映体过剩率(%ee)得以提高了的上述化合物(1)。作为上述盐解的方法， 例如，可以如下地进行：在上述化合物(3)中添加氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱水溶液，使上述化合物(1)游离，并使 用乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶剂进行萃取，通过减压加热等蒸 馏除去萃取溶剂。另外，也可以通过使通过上述方法获得的上述化合物(3)与 氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等强酸发生作用，进行盐交换， 得到对映体过剩率(%ee)得以提高了的上述化合物(1)和上述强酸的盐。

需要说明的是，本发明中得到的上述化合物(3)为文献中没有记载的新型 化合物，自然也不会想到将其制成固体。另外，本发明的固体，表示结晶、 无定形或它们的混合物，其混合比是任意的。

根据上述本发明，可以提高化合物(3)中的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷 羧酸酯的光学纯度，也可以提高盐解后的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸 酯的光学纯度。与原料的光学纯度相比，这些化合物的光学纯度提高例如 5%ee以上，优选提高30%ee以上，进一步优选提高60%ee以上，特别优选 提高80%ee以上。化合物(3)中的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的光 学纯度或盐解后的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的光学纯度，例如为 50%ee以上，优选70%ee以上，进一步优选85%ee以上，特别优选90%ee以 上。

实施例

下面通过实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明不受这些实施 例的任何限定。

[光学纯度分析法(等度法)(イソクラテツク法)]

色谱柱：Daicel化学公司制造的CHIRALPAK AD-RH 150×4.6mm，流 动相：甲醇/水＝2/1(体积比)，流速：0.5ml/分钟，检测器：UV220nm，色谱 柱温度：30℃

(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的保留时间：8.3分钟

(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的保留时间：13.5分钟

(实施例1)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-对氯苯甲酰乳酸盐的制造

[化学式9]

在包含210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯 度：70.4%)、229mg(1mmol)(S)-对氯苯甲酰乳酸和乙酸乙酯(2mL)的溶液中加 入己烷(2mL)，析出固体。在25℃搅拌3小时之后，减压滤取固体，用己烷(3mL) 进行洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固体(产量：116mg，光 学纯度：86.0%ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)1.26(t，3H)、1.44(dd，1H)、1.57(dd，1H)、1.58(d， 3H)、2.11(dd，1H)、3.86(brs，3H)、4.17(q，2H)、5.10(dd，1H)、5.24(m，1H)、 5.67(m，1H)、7.42(d，2H)、8.00(d，2H)

(实施例2)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-对氯苯甲酰乳酸盐

在包含227mg(1mmol)的52.3%ee的1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化 学纯度：68.0%)、183mg(0.8mmol)(S)-对氯苯甲酰乳酸和乙酸乙酯(1mL)溶液 中加入己烷(2mL)，析出固体。在5℃搅拌1小时之后，减压滤取固体，用己 烷(2mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固体(产量：223mg， 光学纯度：95.3%ee)。

(实施例3)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-3,5-二氯苯甲酰乳酸盐的制造

[化学式10]

在包含210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯 度：70.4%)、210mg(0.8mmol)(S)-3,5-二氯苯甲酰乳酸和甲苯(1mL)的溶液中 加入己烷(3mL)，析出固体。在5℃搅拌1小时之后，加压滤取固体，用己烷 (3mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固体(产量：93mg，光 学纯度：96.1%ee)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)1.26(t，3H)、1.49(dd，1H)、1.59(dd，1H)、1.61(d， 3H)、2.16(dd，1H)、4.98(brs，3H)、5.10(q，2H)、5.22(m，2H)、5.67(m，1H)、 7.54(S，1H)、7.93(S，2H)

(实施例4)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-3,5-二氯苯甲酰乳酸盐的制造

在包含285mg(1.25mmol)的52.3%ee的1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯 (化学纯度：68.0%)、263mg(1mmol)(S)-3,5-二氯苯甲酰乳酸和甲苯(1mL)的溶 液中加入己烷(3mL)，析出固体。在5℃搅拌1小时之后，减压滤取固体，用 己烷(2mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固体(产量：322mg， 光学纯度：91.7%ee)。

(实施例5)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-苯甲酰基乳酸盐的制造

[化学式11]

在包含210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯 度：70.4%)、194mg(1mmol)(S)-苯甲酰基乳酸和乙酸乙酯(1mL)的溶液中加入 己烷(5mL)，析出固体。在25℃搅拌1小时之后，减压滤取固体，用己烷(3mL) 洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固体(产量：37mg，光学纯度： 82.3%ee)。

(实施例6)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-α-苯氧基-对氯苯基乙酸盐的制造

[化学式12]

在包含210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯 度：70.4%)、262mg(1mmol)(S)-α-苯氧基-对氯苯基乙酸和乙酸乙酯(1mL)的溶 液中加入己烷(2mL)，析出固体。在5℃搅拌1小时之后，减压滤取固体，用 己烷(2mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标标化合物白色固体(产量：79mg， 光学纯度：75.5%ee)。

(实施例7)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-α-[间(三氟甲基)苯氧基]-对氯苯基乙酸盐的制造

[化学式13]

在包含210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯 度：70.4%)、331mg(1mmol)(S)-α-[间(三氟甲基)苯氧基]-对氯苯基乙酸和乙酸 乙酯(1mL)的溶液中加入己烷(2mL)，析出固体。在25℃搅拌1小时之后，减 压滤取固体，用己烷(2mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标题化合物白色固 体(产量：102mg，光学纯度：94.2%ee)。

(实施例8)(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯/(S)-N-(N-苯基氨基甲酰基)-对羟基苯基甘氨酸盐的制造

[化学式14]

将210mg(1mmol)外消旋1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(化学纯度： 70.4%)、286mg(1mmol)(S)-N-(N-苯基氨基甲酰基)-对羟基苯基甘氨酸和乙酸 乙酯(2mL)加以混合后，过一段时间后，从溶液中析出固体。在25℃搅拌1 小时之后，减压滤取固体，用己烷(2mL)洗涤并进行真空干燥，由此得到标题 化合物白色固体(产量：190mg，光学纯度：58.0%ee)。

工业实用性

根据本发明，可以提高1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的光学纯度，该1- 氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯可以用于制造各种医药品。