适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物

摘要

本发明涉及适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物。本发明涉及式I芳族化合物及其生理耐受酸加成盐，其中A，X，Y，R

说明书

本申请是申请日为2005年10月14日的发明名称为“适用于治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病的芳基磺酰基甲基或芳基磺酰胺取代的芳族化合物”的PCT/EP2005/011091号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200580035284.7. 

发明背景

本发明涉及新的芳基磺酰基甲基-和芳基磺酰胺取代的芳族化合物。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且适用于特别是治疗对于多巴胺D₃受体的调节有反应的疾病。 

神经元通过特别是G蛋白偶联受体获得其信息。大量物质通过这些受体施加其作用。其中一种物质是多巴胺。在存在多巴胺及其作为神经递质的生理功能方面存在证实的发现。多巴胺能递质系统中的障碍导致中枢神经系统疾病，包括例如精神分裂症、抑郁症和帕金森病。这些疾病和其它级别是用能够与多巴胺受体相互作用的药物来进行治疗。 

直到1990年，已经在药理学方面清楚地定义了多巴胺受体的两个亚型，即D₁和D₂受体。最近，已经发现了第三种亚型，即D₃受体，其似乎介导抗精神病药物和抗帕金森药物的某些作用(J.C.Schwartz等人，The Dopamine D₃ Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，H.Y.Meltzer，Ed.Raven Press、New York 1992，p.135-144；M.Dooley等人，Drugs and Aging 1998，12，495-514，J.N.Joyce，Pharmacology and Therapeutics 2001，90，pp.231-59″The Dopamine D₃Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs″)。 

从此以后，多巴胺受体已经被分成两个家族。一方面，是D₂组，由D₂、D₃和D₄受体组成，另一方面，是D₁组，由D₁和D₅受体组成。考虑到D₁和D₂受体是广泛分布的，D₃受体似乎是区域选择性表达的。因此，这些受体优先在边缘系统以及半边缘多巴胺系统中发现，尤其是在听神经核中，但是也在其它区域例如扁桃体中也发现了。因为这种相对区域选择性表达，D₃受体被视为具有很少副作用的靶标，并且 有人假定，虽然选择性D₃配体将具有已知抗精神病药物的性质，但是其将不具有他们的多巴胺D₂受体介导的神经副作用(P.Sokoloff等人，Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor，Arzneim，Forsch，/Drug Res，42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人.MolecularCloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D₃)as aTarget for Neuroleptics、Nature，347，146(1990))。 

WO 97/45403特别公开了对于多巴胺D₃受体具有亲合力的6-氨基四氢萘化合物。与它们对于D₂受体的亲合力相比，这些化合物当中的某一些对于多巴胺D₃受体具有一定的选择性。它们因此被提出适于治疗中枢神经系统疾病。遗憾的是，它们朝着D₃受体的亲合力和选择性仅是中等的，或者它们的药理特性不令人满意。因此，持续需要提供新化合物，这些新化合物具有高亲合力和改善的选择性。这些化合物应当还具有良好的药理学特性，例如高的脑血浆比例、高的生物利用度、良好的代谢稳定性或降低的线粒体呼吸抑制。 

发明摘要

本发明基于提供作为高度选择性多巴胺D₃受体配体的化合物的目的。所述目的出人意料地通过式I的芳基磺酰基甲基取代的芳族化合物和通过芳基磺酰胺取代的芳族化合物得以实现 

其中 

Ar  是苯基或芳族5或6元C-连接的杂芳基，其中Ar可以携带1个基团R^a并且其中Ar亦可以携带1或2个另外的基团R^b； 

R^a选自C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-链烯基、氟代C₂-C₆-链烯基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-烷氧基、氟代C₁-C₆-烷基、氟代C₃-C₆-环烷基、氟代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷氧基、COOH、NR⁴R⁵、CH₂NR⁴R⁵、ONR⁴R⁵、NHC(O)NR⁴R⁵、C(O)NR⁴R⁵，SO₂NR⁴R⁵、C₁-C₆-烷基羰基、氟代C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₁-C₆-烷氧基羰 基、C₁-C₆-烷硫基、氟代C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基亚磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、苄氧基和3-7元杂环基，其中5个最后提及的基团可以携带1、2、3或4个选自卤素、氰基、OH、氧代基、CN和基团R^a的基团。 

R^b彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基， 

基团R^a和一个基团R^b，如果存在并且连接在苯基的两个相邻的碳原子上，可以形成5或6元杂环或碳环，所述杂环或碳环与苯基稠合并且所述杂环或碳环是未取代的或者携带1、2或3个选自下列的基团：卤素、NO₂、NH₂、OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-烷氧基、氟代C₁-C₆-烷基、氟代C₃-C₆-环烷基、氟代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷氧基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、氟代C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷硫基、氟代C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基亚磺酰基和氟代C₁-C₆-烷基磺酰基； 

条件是如果Ar是苯基，则R^2a是氢且R^2b是氢且A是CH₂，Ar携带一个不同于甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团R^a和任选1或2个基团R^b； 

X是N或CH； 

Y是O、S、-CH＝N-、-CH＝CH-或-N＝CH-； 

A是CH₂、O或S； 

E是CR⁶R⁷或NR³； 

R¹是C₁-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-环烷基甲基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基、氟代C₃-C₄-环烷基甲基、氟代C₃-C₄-链烯基、甲酰基或C₁-C₃-烷基羰基； 

R^1a  是H、C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基，或者R^1a和R²一起为n是2或3的(CH₂)_n，或者R^1a和R^2a一起为n是2或3的(CH₂)_n； 

R²和R²a彼此独立地是H、CH₃、CH₂F、CHF₂或CF₃

R³是H或C₁-C₄-烷基； 

R⁴、R⁵彼此独立地选自H、C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基和氟代C₁-C₂-烷基；并且 

R⁶、R⁷彼此独立地选自H、C₁-C₂-烷基和氟代C₁-C₂-烷基，特别是氢； 

和这些化合物的生理耐受的酸加成盐。 

本发明化合物因此涉及式I的双环芳族化合物及其生理耐受酸加成盐。 

本发明还涉及可药用组合物，所述药物组合物包含至少一种式I的芳族化合物和/或至少一种I的生理耐受酸加成盐，以及适当时与可药用载体和/或辅助物质一起。 

本发明还涉及治疗对多巴胺D₃受体拮抗剂或多巴胺D₃激动剂的影响起反应的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种式I的芳族化合物和/或至少一种I的生理耐受酸加成盐。 

发明详述

对多巴胺D₃受体拮抗剂或激动剂的影响起反应的病症包括，尤其是，中枢神经系统的疾病和病症，特别是情感障碍、神经症性障碍、应激性障碍(stress disturbances)和躯体型障碍和精神病，特别是精神分裂症和抑郁症和，另外，肾功能障碍，尤其是由糖尿病引起的肾功能障碍(参见WO 00/67847)。 

按照本发明，具有开始所述含义的至少一种通式I化合物可用于治疗上述适应症。如果给定结构的式I化合物可以以不同空间排列存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键或者作为不同的互变异构体，则还能够使用对映体混合物，特别是外消旋体，非对映体混合物以及互变异构体混合物，然而，优选使用式I化合物的各个基本上纯的对映体、非对映体以及互变异构体和/或其盐。 

同样能够使用式I化合物的生理耐受盐，尤其是与生理耐受酸形成的酸加成盐。合适的生理耐受有机和无机酸的实例是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，C₁-C₄-烷基磺酸例如甲磺酸，芳族磺酸例如苯磺酸和甲苯 磺酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advancesin drug research]，Volume 10，p.224ff.，Verlag，Basel andStuttgart，1966中。 

在上述变量的定义中提及的有机部分-像术语卤素一样-是单独列出的各个基团成员的通用术语。前缓C_n-C_m在所有情况下表示基团中可能的碳原子数目。 

术语卤素在所有情况下表示氟、氯、溴或碘，特别是氟和氯。 

C₁-C₄烷基(且同样在C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄烷基羰基、C₁-C₄烷基羰基氨基、C₁-C₄烷基羰基氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚磺酰基、C₁-C₄烷基磺酰基等中)是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、乙基、N-丙基、异丙基、N-丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。 

C₁-C₆烷基(且同样在C₁-C₆羟基烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷基羰基氨基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基等中)是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括上面提及的C₁-C₄烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基； 

氟代C₁-C₆烷基(且同样在氟代C₁-C₆烷基羰基、氟代C₁-C₆烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆烷硫基、氟代C₁-C₆烷基亚磺酰基、氟代C₁-C₆烷基磺酰基等中)是具有1-6个、特别是1-4个、更优选1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个，例如1、2、3、4个或全部氢原子被氟原子取代，例如在氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、 (S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1，1-二氟丁基、2，2-二氟丁基、3，3-二氟丁基、4，4-二氟丁基、4，4，4-三氟丁基等中； 

支链C₃-C₆烷基是具有3-6个碳原子且至少一个碳原子是仲或叔碳原子的烷基。实例是异丙基、叔丁基、2-丁基、异丁基、2-戊基、2-己基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基1-甲基-1-乙基丙基。 

C₁-C₆烷氧基(且同样在C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄烷氧基和C₁-C₆羟基烷氧基中)是具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基，其通过氧原子连接在分子的剩余部分上。实例包括甲氧基、乙氧基、N-丙氧基、异丙氧基、N-丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基戊基氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己基氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、4-甲基戊基氧基、1，1-二甲基丁基氧基、1，2-二甲基丁基氧基、1，3-二甲基丁基氧基、2，2-二甲基丁基氧基、2，3-二甲基丁基氧基、3，3-二甲基丁基氧基、1-乙基丁基氧基、2-乙基丁基氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基； 

氟代C₁-C₆烷氧基(且同样在氟代C₁-C₆烷氧基羰基中)是具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少一个，例如1、2、3、4个或所有氢原子被氟原子取代，例如在氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、 2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1，1-二氟丁氧基、2，2-二氟丁氧基、3，3-二氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基等中； 

C₃-C₆环烷基是具有3-6个C原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基和环戊基。环烷基可以是未取代的或者可以携带1、2、3或4个C₁-C₄烷基，优选甲基。一个烷基优选位于环烷基的1-位上，例如1-甲基环丙基或1-甲基环丁基。 

氟代C₃-C₆环烷基是具有3-6个碳原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基和环戊基，其中至少一个，例如1、2、3、4个或所有氢原子被氟原子取代，例如在1-氟环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、1，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、五氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，2-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基或1，2，2-三氟环丁基中。 

C₂-C₆-链烯基是具有2、3、4、5或6个C原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C₃-C₄-链烯基是，尤其，烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。 

氟代C₂-C₆-链烯基是具有2、3、4、5或6个C原子的单不饱和烃基，其中至少一个，例如1、2、3、4个或所有氢原子被氟原子取代，例如在1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2，2-氟乙烯基、3，3，3-氟丙烯基、1，1-二氟-2-丙烯基、1-氟-2-丙烯基等中。 

C₁-C₆羟基烷基是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羟基取代。实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基等。 

C₁-C₆羟基烷氧基是上文定义的具有1-6个、优选2-4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被羟基取代。实例包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-2-羟基乙基等。 

C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄-烷基是上文定义的具有1-4个碳原子的烷基，其中一个氢原子被C₁-C₆烷氧基取代。实例包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、3-乙氧基丙 基、2-乙氧基丙基、1-甲基-1-乙氧基乙基等。 

C₁-C₆烷氧基-C₁-C₄-烷氧基是上文定义的具有1-4个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被C₁-C₆烷氧基取代。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。 

C₁-C₆烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基等。 

C₁-C₆烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例包括乙酰胺基、丙酰胺基、正丁酰胺基、2-甲基丙酰胺基、2，2-二甲基丙酰胺基等。 

C₁-C₆烷基羰基氧基是式R-C(O)-O-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例包括乙酰基氧基、丙酰基氧基、正丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基、2，2-二甲基丙酰基氧基等。 

C₁-C₆烷硫基是式R-S-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基； 

C₁-C₆烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例是包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺 酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1，2，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基； 

C₁-C₆烷基磺酰基是式R-S(O)₂-基团，其中R是上面的定义的具有1-6个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基； 

氟代C₁-C₆烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、(R)-1-氟乙基羰基、(S)-1-氟乙基羰基、2-氟乙基羰基、1，1-二氟乙基羰基、2，2-二氟乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、(R)-1-氟丙基羰基、(S)-1-氟丙基羰基、2-氟丙基羰基、3-氟丙基羰基、1，1-二氟丙基羰基、2，2-二氟丙基羰基、3，3-二氟丙基羰基、3，3，3-三氟丙基羰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基、(R)-1-氟丁基羰基、(S)-1-氟丁基羰基、2-氟丁基羰基、3-氟丁基羰基、4-氟丁基羰基、1，1-二氟丁基羰基、2，2-二氟丁基羰基、3，3-二氟丁基羰基、4，4-二氟丁基羰基、4，4，4-三氟丁基羰基等； 

氟代C₁-C₆烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟乙酰胺基、二氟乙酰胺基、三氟乙酰胺基、(R)-1-氟乙基羰基氨基、(S)-1-氟乙基羰基氨基、2-氟乙基羰基氨基、1，1-二氟乙基羰基氨基、2，2-二氟乙基羰基氨基、2，2，2-三氟乙基羰基氨基、(R)-1-氟丙基羰基氨基、(S)-1-氟丙基羰基氨 基、2-氟丙基羰基氨基、3-氟丙基羰基氨基、1，1-二氟丙基羰基氨基、2，2-二氟丙基羰基氨基、3，3-二氟丙基羰基氨基、3，3，3-三氟丙基羰基氨基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氨基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氨基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氨基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基氨基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基氨基、(R)-1-氟丁基羰基氨基、(S)-1-氟丁基羰基氨基、2-氟丁基羰基氨基、3-氟丁基羰基氨基、4-氟丁基羰基氨基、1，1-二氟丁基羰基氨基、2，2-二氟丁基羰基氨基、3，3-二氟丁基羰基氨基、4，4-二氟丁基羰基氨基、4，4，4-三氟丁基羰基氨基等； 

氟代C₁-C₆烷基羰基氧基是式R-C(O)-O-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、(R)-1-氟乙基羰基氧基、(S)-1-氟乙基羰基氧基、2-氟乙基羰基氧基、1，1-二氟乙基羰基氧基、2，2-二氟乙基羰基氧基、2，2，2-三氟乙基羰基氧基、(R)-1-氟丙基羰基氧基、(S)-1-氟丙基羰基氧基、2-氟丙基羰基氧基、3-氟丙基羰基氧基、1，1-二氟丙基羰基氧基、2，2-二氟丙基羰基氧基、3，3-二氟丙基羰基氧基、3，3，3-三氟丙基羰基氧基、(R)-2-氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2-氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基羰基氧基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氧基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基羰基氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙基羰基氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基羰基氧基、(R)-1-氟丁基羰基氧基、(S)-1-氟丁基羰基氧基、2-氟丁基羰基氧基、3-氟丁基羰基氧基、4-氟丁基羰基氧基、1，1-二氟丁基羰基氧基、2，2-二氟丁基羰基氧基、3，3-二氟丁基羰基氧基、4，4-二氟丁基羰基氧基、4，4，4-三氟丁基羰基氧基等； 

氟代C₁-C₆烷硫基是式R-S-基团，其中R是是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、(R)-1-氟乙硫基、(S)-1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、1，1-二氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、(R)-1-氟丙硫基、(S)-1-氟丙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、1，1-二氟丙硫基、2，2-二氟丙硫基、3，3-二氟 丙硫基、3，3，3-三氟丙硫基、(R)-2-氟-1-甲基乙硫基、(S)-2-氟-1-甲基乙硫基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙硫基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙硫基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙硫基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙硫基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙硫基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙硫基、2-氟-1-(氟甲基)乙硫基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙硫基、(R)-1-氟丁硫基、(S)-1-氟丁硫基、2-氟丁硫基、3-氟丁硫基、4-氟丁硫基、1，1-二氟丁硫基、2，2-二氟丁硫基、3，3-二氟丁硫基、4，4-二氟丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等； 

氟代C₁-C₆烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、(R)-1-氟乙基亚磺酰基、(S)-1-氟乙基亚磺酰基、2-氟乙基亚磺酰基、1，1-二氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、(R)-1-氟丙基亚磺酰基、(S)-1-氟丙基亚磺酰基、2-氟丙基亚磺酰基、3-氟丙基亚磺酰基、1，1-二氟丙基亚磺酰基、2，2-二氟丙基亚磺酰基、3，3-二氟丙基亚磺酰基、3，3，3-三氟丙基亚磺酰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基亚磺酰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基亚磺酰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基亚磺酰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基亚磺酰基、(R)-1-氟丁基亚磺酰基、(S)-1-氟丁基亚磺酰基、2-氟丁基亚磺酰基、3-氟丁基亚磺酰基、4-氟丁基亚磺酰基、1，1-二氟丁基亚磺酰基、2，2-二氟丁基亚磺酰基、3，3-二氟丁基亚磺酰基、4，4-二氟丁基亚磺酰基、4，4，4-三氟丁基亚磺酰基等； 

氟代C₁-C₆烷基磺酰基是式R-S(O)₂-基团，其中R是上文定义的具有1-6个碳原子的氟代烷基。实例包括氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、(R)-1-氟乙基磺酰基、(S)-1-氟乙基磺酰基、2-氟乙基磺酰基、1，1-二氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、(R)-1-氟丙基磺酰基、(S)-1-氟丙基磺酰基、2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、1，1-二氟丙基磺酰基、2，2-二氟丙基磺酰基、3，3-二氟丙基磺酰基、3，3，3-三氟丙基磺酰基、(R)-2-氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2-氟-1-甲基乙基磺酰基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-1，2-二氟 -1-甲基乙基磺酰基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基磺酰基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基磺酰基、2-氟-1-(氟甲基)乙基磺酰基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基磺酰基、(R)-1-氟丁基磺酰基、(S)-1-氟丁基磺酰基、2-氟丁基磺酰基、3-氟丁基磺酰基、4-氟丁基磺酰基、1，1-二氟丁基磺酰基、2，2-二氟丁基磺酰基、3，3-二氟丁基磺酰基、4，4-二氟丁基磺酰基、4，4，4-三氟丁基磺酰基等。 

3-7元杂环基包括通常具有3、4、5、6或7个成环原子(环原子)的饱和杂环基、通常具有5、6或7个成环原子的不饱和非芳族杂环基和通常具有5、6或7个成环原子的杂芳基。杂环基可以通过碳原子(C-连接的)或氮原子(N-连接的)连接。优选的杂环基包含一个氮原子作为环原子且任选1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子作为环原子。同样优选的杂环基包含1个选自O、S和N的杂原子作为环原子且任选1、2或3个另外的氮原子作为环原子。 

3-7饱和杂环基的实例包括1-或2-吖丙啶基，1-、2-或3-氮杂环丁烷基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-吗啉基，1-、2-或3-硫代吗啉基，1-、2-或3-哌嗪基，1-、2-或4-唑烷基，1-、3-或4-异唑烷基，2-环氧乙烷基，2-或3-氧杂环丁烷基(oxetanyl)，2-或3-氧杂环戊烷基，2-、3-或4-环氧乙烷基(oxanyl)，1，3-二氧戊环-2-或4-基等，其可以是未取代的或者其可以携带1、2或3个前述基团R^a和/或R^b； 

不饱和非芳族杂环基，是通常具有5-、6-或7个成环原子且具有不形成芳族π(p)电子系统的1或2个双键的杂环基。实例是2，3-二氢吡咯基、3，4-二氢吡咯基、2，3-二氢呋喃基、3，4-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基、3，4-二氢噻吩基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢吡啶基、3，4-二氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基等。 

5或6元杂芳基是杂芳族环基，其中环基具有5或6个形成环的原子(环原子)，并且其中通常1、2、3或4个环原子选自O、S和N，其它环原子是碳原子。杂芳基可以通过碳原子(C-连接的)或氮原子(N-连接的)连接。优选的杂芳基包含1个氮原子作为环原子且任选1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子作为环原子。同样优选的杂芳基包含1个选自O、S和N的杂原子作为环原子且任选1、2或3个另外的氮原子作为环原子。5或6元杂芳基的实例包括2-、3-、或 4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，3-或4-哒嗪基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或4-咪唑基，1-、3-或4-吡唑基，1-或3-[1，2，4]-三唑基，1-或4-[1，2，3]-三唑基，1-、2-或5-四唑基，2-、3-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、3-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，4-或5-[1，2，3]-二唑基，[1，2，5]-二唑基(＝呋咱基)，3-或5-[1，2，4]-二唑基，[1，3，4]-二唑基，4-或5-[1，2，3]-噻二唑基，[1，2，5]-噻二唑基，3-或5-[1，2，4]-噻二唑基或[1，3，4]-噻二唑基，其可以是未取代的或者其可以携带1、2或3个前述基团R^a和/或R^b。 

技术人员将会理解，基团-E-SO₂-Ar连接在式I双环部分的芳族部分的携带氢原子的一个碳原子上，从而将所述氢原子取代。优选地，基团-E-SO₂-Ar不连接在与桥头碳原子相邻的碳原子上。技术人员还将理解，对于Y是-CH＝N-，则碳原子连接在桥头碳原子上，而对于Y是-N＝CH-，则氮原子连接在碳原子上。 

优选地，Ar是苯基或芳族5或6元C-连接的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环原子和0、1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子作为环原子，其可以是未取代的或者其可以携带1、2或3个前述基团R^a和/或R^b。在这些杂芳基中优选的是包含1、2或3个氮原子且没有另外的杂原子作为环原子，或者1或2个氮原子且1个选自O和S的原子作为环原子的杂芳基。然而，噻吩基和呋喃基同样是优选的。特别优选的基团Ar是2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或5-噻唑基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，特别是2-噻吩基，2-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡啶基，而更特别是苯基，所述苯基可以是未取代的或可以携带1、2或3个前述基团R^a和/或R^b。 

优选地，芳基Ar携带上述一个基团R^a和任选一个或两个另外的基团R^b，R^b特别选自甲基、氟代甲基、卤素，更优选选自氟或氯。 

前述5元杂芳基Ar优选在3-位(相对于SO₂-基团的位置)上携带一个基团R^a且任选一个或两个另外的基团R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

苯基和前述6元杂芳基Ar优选在4-位(相对于SO₂-基团的位置)上携带一个基团R^a和任选一个或两个另外的基团R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

在本发明非常优选的实施方案中Ar是苯基，所述苯基在苯基环的4-位上携带一个R^a和任选1或2个另外的R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

在本发明另外优选的实施方案中Ar是2-嘧啶基，所述嘧啶基在嘧啶环的5-位上携带一个基团R^a和任选1或2个另外的基团R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

在本发明另外优选的实施方案中Ar是5-嘧啶基，所述嘧啶基在嘧啶环的2-位上携带一个基团R^a和任选1或2个另外的基团R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

在本发明另外优选的实施方案中Ar是2-噻吩基，所述噻吩基在噻吩环的3-位上携带一个基团R^a和任选1或2个另外的基团R^b，所述基团R^b优选选自卤素，特别是氟或氯。 

优选的Ar携带1个基团R^a：所述基团R^a不同于CH₃、OCH₃、CF₃、OCF₃、NH₂、SO₂NH₂、乙酰胺基、C₂-C₆-烷氧基或乙酰基。 

在优选的实施方案中Ar携带1个基团R^a，所述基团R^a选自C₂-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₂-C₆-烷氧基、氟代C₂-C₆-烷基、氟代C₃-C₆-环烷基、氟代C₂-C₆-烷氧基、NR⁴R⁵、1-吖丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中最后四个所述基团可以被氟代，苯基和芳族5或6元C-连接的杂芳基，所述杂芳基包含1个氮原子作为环原子且0、1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的另外的杂原子，其中最后两个所述基团可以携带1、2、3或4个选自卤素和基团R^a的基团，并且其中Ar可以携带1或2个另外的基团R^b，所述基团彼此独立地选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在该实施方案中R⁴、R⁵彼此独立地优选选自H、C₁-C₂-烷基和氟代C₁-C₂-烷基。优选地，R⁴或R⁵中的一个基团不同于氢。R⁴或R⁵中的一个基团也可以是C₁-C₂-烷氧基。 

在非常优选的实施方案中，基团Ar优选携带一个基团R^a，其具有式R^a′ 

其中 

Y是N、CH或CF， 

R^a1和R^a2彼此独立地选自C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基、氟代C₁-C₂-烷基，条件是对于Y是CH或CF，基团R^a1或R^a2中的一个基团也可以是氢或氟，或者 

R^a1和R^a2一起形成基团(CH₂)_m，其中1或2个氢原子可以被氟、羟基、氧代基、C₁-C₂-烷基和C₁-C₂-烷氧基取代，其中一个CH₂部分可以被O、S、S＝O、SO₂或N-R^c取代，R^c是氢或C₁-C₂-烷基并且其中m是2、3、4、5或6； 

特别是 

R^a1和R^a2彼此独立地选自C₁-C₂-烷基，特别是甲基、氟代C₁-C₂-烷基，特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，条件是对于Y是CH或CF，基团R^a1或R^a2中的一个基团也可以是氢或氟，或者 

R^a1和R^a2形成基团(CH₂)_m，其中1或2个氢原子可以被氟取代，并且其中m是2、3或4，特别是CH₂-CH₂、CHF-CH₂CF₂-CH₂、CH₂-CH₂-CH₂、CHF-CH₂-CH₂、CF₂-CH₂-CH₂、CH₂-CHF-CH₂、CH₂-CF₂-CH₂。 

在R^a1和R^a2彼此不同的情况下，前述式R^a′基团可以具有相对于Y-部分的(R)-或(S)-构型。 

优选的式R^a′基团的实例包括异丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1，1-二氟丙基、2，2-二氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(S)-1，2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基环丙基、环丁基、1-氟环丙基、(R)-和(S)-2，2-二氟环丙基、(R)-和(S)-2-氟环丙基。 

还优选的是其中R^a1或R^a2中的一个是C₁-C₂-烷氧基而R^a1或R^a2中的另一个选自H、C₁-C₂-烷基，特别是甲基、氟代C₁-C₂-烷基，特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基的基团R^a′。实例包括N-甲氧基-N-甲基氨基、N-甲氧基氨基和N-乙氧基氨基。 

优选的式R^a′基团还包括其中Y是氮并且其中R^a1和R^a2形成基团(CH₂)_m的式R^a′基团，其中1或2个氢原子可以被氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或氧代基取代，并且其中m是2、3、4或5。实例包括氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、(R)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、(S)-2-氟吡咯烷-1-基、(R)-2-氟吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、(S)-3-氟吡咯烷-1-基、(R)-3-氟吡咯烷-1-基、2，2-二氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-甲基吡咯烷-1-基、3-甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-甲基吡咯烷-1-基、2，2-二甲基吡咯烷-1-基、3，3-二甲基吡咯烷-1-基、2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基、3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基和(R)-2-甲基哌啶-1-基。 

同样优选的是其中R^a1和R^a2共同形成基团(CH₂)_m，其中1或2个氢原子可以被氟、羟基、氧代基、C₁-C₂-烷基或C₁-C₂-烷氧基取代，其中一个CH₂部分被O、S、S＝O、O₂或N-R^c替代，R^c是氢或C₁-C₂-烷基、并且m是2、3、4、5或6的基团R^a′。优选的式R^a′基团的实例还包括4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-(1，1-二氧代)硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、吡咯烷-2-基、(S)-吡咯烷-2-基、(R)-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、(S)-吡咯烷-3-基、(R)-吡咯烷-3-基、2-氟吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-2-基、(S)-1-甲基吡咯烷-2-基、(R)-1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、(S)-1-甲基吡咯烷-3-基和(R)-1-甲基吡咯烷-3-基。 

在式R^a′基团中优选的是携带1、2、3或4个，特别是1、2或3个氟原子的式R^a′基团。 

在另外优选的实施方案中，Ar携带一个基团R^a，所述基团R^a选自5或6元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S和N的杂原子作为环原子并且可以另外具有1、2或3个氮原子作为环原子，并且其中所述5或6元杂芳基可以携带1、2或3个选自下列的取代基：卤素、NO₂、NH₂、OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-烷氧基、氟代C₁-C₆- 烷基、氟代C₃-C₆-环烷基、氟代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷氧基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、氟代C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷硫基、氟代C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基亚磺酰基和氟代C₁-C₆-烷基磺酰基。在这些基团R^a中，优选的是选自下列的基团：2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，吡嗪基，3-或4-哒嗪基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或4-咪唑基，1-、3-或4-吡唑基，1-或3-[1，2，4]-三唑基，1-或4-[1，2，3]-三唑基，1-、2-或5-四唑基，2-、3-或5-唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、3-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，4-或5-[1，2，3]-二唑基，[1，2，5]-二唑基(＝呋咱基)，3-或5-[1，2，4]-二唑基，[1，3，4]-二唑基，4-或5-[1，2，3]-噻二唑基，[1，2，5]-噻二唑基，3-或5-[1，2，4]-噻二唑基或[1，3，4]-噻二唑基，特别是选自：2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，吡唑基，咪唑基、唑基，异唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基和四唑基，其中杂芳基可以是未取代的或者可以携带1-3个上文给定的取代基。杂芳基R^a上的优选的取代选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、氟代C₁-C₄-烷基和氟代C₁-C₄-烷氧基。 

在另外优选的实施方案中，Ar携带1个选自下列基团的基团R^a：CHF₂、CH₂F、OCHF₂和OCH₂F，优选OCHF₂。在该实施方案中，Ar还可以携带1或2个另外的基团R^b，其彼此独立地选自卤素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。优选地，Ar不携带另外的基团R^b。在该实施方案中，Ar优选是携带1个基团R^a的苯基，所述基团R^a选自CHF₂、CH₂F、OCHF₂和OCH₂F，优选OCHF₂。在该实施方案中，Ar优选是苯基，所述苯基在相对于SO₂-基团的4位上携带R^a。 

在本发明另外的实施方案中，Ar携带1个基团R^a，所述基团R^a选自C₂-C₆-链烯基、氟代C₂-C₆-链烯基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₄-烷氧基、COOH、CH₂NR⁴R⁵、ONR⁴R⁵、NHC(O)NR⁴R⁵、C(O)NR⁴R⁵，SO₂NR⁴R⁵、 C₁-C₆-烷基羰基、氟代C₂-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷硫基、氟代C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基亚磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯氧基、苄氧基和5或6元N-连接的杂芳基，其中四个最后所述基团可以携带1、2、3或4个选自下列的基团：卤素、NO₂、NH₂、OH、CN、C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₆-烷氧基、氟代C₁-C₆-烷基、氟代C₃-C₆-环烷基、氟代C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-羟基烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷基、C₁-C₆-羟基烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₂-C₄-烷氧基、C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基氨基、二-C₁-C₆-烷基氨基、C₁-C₆-烷基氨基羰基、二-C₁-C₆-烷基氨基羰基、氟代C₁-C₆-烷基羰基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氧基、氟代C₁-C₆-烷基羰基氧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、C₁-C₆-烷硫基、氟代C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、氟代C₁-C₆-烷基亚磺酰基和氟代C₁-C₆-烷基磺酰基。 

在本发明另外的实施方案中，Ar是苯基，所述苯基携带1个R^a和至少一个基团R^b，并且其中R^a和一个R^b连接在苯基的两个相邻碳原子上且形成与苯基环稠合的5或6元杂环或碳环，所述杂环或碳环是未取代的或者可以携带1、2或3个上文给定的基团。与饱和或不饱和5或6元碳环或杂环稠合的苯基环的实例包括茚基、茚满基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗪基、二氢苯并嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基等，其可以是未取代的或者其可以携带1、2或3个前述基团。与苯基环稠合的饱和或不饱和5或6元碳环或杂环的优选的取代基选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、氟代C₁-C₄-烷基和氟代C₁-C₄-烷氧基。 

基团R¹优选是C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-环烷基甲基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基、氟代C₃-C₄-环烷基甲基、氟代C₃-C₄-链烯基、甲酰基或C₁-C₃-烷基羰基，特别是C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基，更优选正丙基、氟代直链C₂-C₃-烷基或1-丙烯-3-基，特别是正 丙基或1-丙烯-3-基。 

优选地，部分E是N-R³，其中R³如上文所定义。R³特别是H或甲基，而最优选是H。 

本发明的一个优选的实施方案涉及化合物，其中R^1a是氢并且R²和R^2a具有上文给定的含义。特别是R²和/或R^2a也是氢。如果R²或R^2a不同于氢，则基团R²(或R^2a)和NR¹R^1a可以是顺式或反式位置。 

本发明另外优选的实施方案涉及化合物，其中R^1a和R²或者R^1a和R^2a共同形成部分(CH₂)_n，其中n如上文所定义并且特别是2或3。由此形成稠环，其可以是反式稠合或顺式稠合的。 

本发明另外优选的实施方案涉及化合物，其中R^1a是C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基，特别是正丙基、氟代直链C₂-C₃-烷基或1-丙烯-3-基，更优选丙基或1-丙烯-3-基。在该实施方案中，R²和R^2a具有上文给定的含义。特别是R²和/或R^2a也是氢。对于R²或R^2a不同于氢时，基团R²(或R^2a)和NR¹R^1a可以是顺式或反式位置。携带基团NR¹R^1a的双环核的碳原子可以具有(R)或(S)构型。 

本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中X是CH。在该实施方案中，Y优选是-CH＝N-、-CH＝CH-或-N＝CH-且特别是-CH＝CH-。特别是该实施方案涉及通式Ia、Ib和Ic化合物， 

其中R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、E和Ar具有上文给定的含义， 

并涉及这些化合物的生理耐受的酸加成盐。上文给出的对于R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、E和Ar的优选无疑适用于式Ia、Ib和Ic。 

化合物Ia、Ib和Ic的优选实施方案是其中R²和R^2a是氢的化合物。这些化合物也被称作化合物Iaa、Iba和Ica。 

化合物Ia的其它优选实施方案是其中R^2a是氢并且R^1a与R²一起是1，3-亚丙基的化合物Ia。这些化合物也被称作化合物Iab。 

化合物Ia的另外优选实施方案是其中R²是氢并且R^1a与R^2a一起是1，3-亚丙基的化合物Ia。这些化合物也被称作化合物Iac。 

最优选的是化合物Iaa和Iaa的生理耐受酸加成盐。在式Iaa中，Ar优选是在苯基环的4-位上携带基团R^a的苯基。在这些化合物中，化合物Iaa是优选的，其中R^a是上文定义的基团R^a′。同样优选的是化合物Iaa，其中Ar是在4-位上携带基团R^a的苯基，基团R^a选自CHF₂、CH₂F、OCHF₂和OCH₂F，以OCHF₂为优选。在化合物Iaa中，R¹优选是C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-环烷基甲基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基、氟代C₃-C₄-环烷基甲基、氟代C₃-C₄-链烯基、甲酰基或C₁-C₃-烷基羰基，优选C₂-C₄-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基，更优选正丙基、氟代直链C₂-C₃-烷基或1-丙烯-3-基，特别是正丙基或1-丙烯-3-基。非常优选的化合物Iaa的实例是其中R¹是正丙基且Ar是4-二氟甲氧基苯基的化合物Iaa。因此，本发明的非常优选的实施方案涉及其中R¹是正丙基且Ar是4-二氟甲氧基苯基的式Iaa化合物，并涉及其生理耐受的酸加成盐，包括其纯S-和R-立体异构体和其S-和R-立体异构体的混合物。 

在化合物Ia、Ib和Ic以及同样在化合物Iaa、Iba和Ica中，与基团R¹R^1aN连接的碳原子可以具有S-或R构型。本发明包括纯S-和R-立体异构体以及S-和R-立体异构体的混合物。 

优选的化合物Iaa、Iab、Iac、Iba和Ica的实例提供于下表A-1、A-2、A-3、A-4和A-5中。 

表A-1：式Iaa化合物，包括纯S-异构体、纯R-异构体和外消旋混合物，其中R^1a是H并且Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义。 

表A-2：式Iba化合物，包括纯S-异构体、纯R-异构体和外消旋 混合物，其中R^1a是H并且Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义。 

表A-3：式Ica化合物，包括纯S-异构体、纯R-异构体和外消旋混合物，其中R^1a是H并且Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义。 

表A-4：式Iab化合物，其中Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义，其中R²和NR¹R²互为反式，包括纯S/R-异构体、纯R/S-异构体和外消旋混合物。 

表A-5：式Iab化合物，其中Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义，其中R^2a和NR¹R²互为反式，包括纯S/R-异构体、纯R/S-异构体和外消旋混合物。 

本发明另外的实施方案涉及式I化合物，其中X是N。在该实施方案中Y优选是S、-CH＝N-或-CH＝CH-而特别是S或-CH＝N-。特别是该实施方案涉及通式Ic和Id化合物， 

其中R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、E和Ar具有上文给定的含义。上文给定的对于R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、E和Ar的优选无疑适用于式Id和Ie。化合物Id和Ie的优选实施方案是其中R²和R^2a是氢的化合物。这些化合物也被称作化合物Ida和Iea。 

优选的化合物Ida和Iea的实施例提供于下表A-6和A-7中。 

表A-6：式Iaa化合物，其中Ar和R¹具有表A的一个列中给定含义，包括纯S-异构体、纯R-异构体和外消旋混合物。 

表A-7：式Iba化合物，其中Ar和R¹具有表A的一个列中给定的含义，包括纯S-异构体、纯R-异构体和外消旋体。 

表A： 

其中E是NH且R^1a是氢的式I化合物可以通过类似于本领域众所周知的方法，例如根据导言部分中引用的国际专利申请来制备。制备化合物I的优选方法概述于反应方案1： 

反应方案1 

在反应方案1中，R¹、R²、R^2a、A、X、Y和Ar具有上文给定的含义。Hal是卤素，特别是溴和碘。R是C₁-C₃-烷基羰基、氟代C₁-C₃-烷基羰基，或者也可以是氨基保护基PG例如叔丁氧基羰基。适宜的保护基公开于例如P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme-Verlag，Stuttgart2000，Chapter 6中。 

在方案1的步骤a)中，将式II化合物的氨基与任选氟代的C₂-C₄-酰卤在碱存在下进行反应获得式III化合物，其中R是任选氟代的C₁-C₃-烷基羰基。酰化可以通过标准方法来实现，所述方法公开于例如J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd ed.J.Wiley & Sons、NewYork 1985，p.370和373(acylation)和p.1099f.以及该公开中引用的文献(亦参见Synth.Commun.1986，16，p.267)中。同样，氨基可以通过标准方法用氨基保护基PG来保护，例如通过将II与新戊酸酐在叔胺例如三乙胺存在下进行反应(反应条件参见P.Kocienski，ProtectingGroups，loc.cit.中引用的文献)。 

方案2步骤b)中描述的反应是在芳基硝化的通常反应条件下进行的，所述反应条件描述于例如J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd ed.，John Wiley & Sons，New York 1985，pp 468-470及其引用的文献中。 

在步骤c)中，将IV中的硝基还原为V中的NH₂基团。随后，在步骤c)中，可以将NH₂基团转化为-NR³′H基团，其中R³′具有针对R³而描述的不同于氢的含义。步骤c)要求的反应条件相当于还原芳族硝 基的常规条件，所述条件详尽地描述于文献中(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd ed.，J.Wiley & Sons、New-York，1985，p.1183以及该参考书中引用的文献)。该还原是例如这样进行的，例如将硝基化合物IV与金属例如铁、锌或锡在酸性反应条件下，即使用初生氢或者使用络合氢化物例如氢化锂铝或硼氢化钠来反应，优选在镍或钴的过渡金属化合物例如NiCl₂(P(苯基)₃)₂或CoCl₂(参见Ono等人.Chem.Ind.(London)，1983p.480)存在下，或者使用NaBH₂S₃(参见Lalancette等人.Can.J.Chem.49，1971，p.2990)进行反应，根据给定的试剂，可以在物质或溶剂或稀释剂中进行这些还原。或者，将IV还原成V可以在过渡金属催化剂存在下进行，例如在基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂存在下使用氢气。催化剂可含有元素形式或复合化合物形式的过渡金属，过渡金属的盐或氧化物，为了改变活性，可以使用常规共配体，例如有机膦化合物，例如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸盐。催化剂通常以0.001-1mol/mol化合物IV的量使用，以催化剂金属计算。在优选的变型中，还原是使用氯化锡(II)，按照类似于Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2002，12(15)，pp.1917-1919和J.Med.Chem.2002，45(21)，pp.4679-4688中描述的方法进行的。化合物IV与氯化锡(II)的反应优选在惰性有机溶剂，优选醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。 

将如此获得的化合物V与芳基氯磺酰基氯Cl-SO₂-Ar，优选在碱存在下，按照本领域的标准方法进行反应，获得化合物VI。方案1步骤d)中描述的反应分别是在通常制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的条件下进行的，所述条件描述于例如J.March，Advanced OrganicChemistry，3^rd edition，John Wiley & Sons，New York，1985p 444以及其中引用的文献，European Journal of Medicinal Chemistry(1977)，12(1)，81-66，European J.Org.Chem.2002(13)，pp.2094-2108，Tetrahedron 2001，57(27)pp.5885-5895，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，2000，10(8)，pp.835-838and Synthesis 2000(1)，pp.103-108。该反应通常是在惰性溶剂中进行的，例如在醚，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，卤代烃，例如二氯甲烷，脂肪烃或脂环烃，例如戊烷、己烷和环己烷，芳香烃，例如甲苯、二甲苯、枯烯等中，或在上述溶剂的混合物中。化合物V与Cl-SO₂-Ar的 反应通常是在辅助碱的存在下进行的。适宜的碱是，无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾，或者碳酸氢钠或碳酸氢钾，和有机碱，例如三烷基胺例如三乙胺，或吡啶化合物例如吡啶、卢别啶等。后者化合物可以同时作为溶剂。辅助性碱通常以等摩尔量使用，基于胺化合物V计。 

式V氨基化合物也可以通过将VIIa与二(三烷基甲硅烷基)胺的碱金属盐例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在钯催化剂存在下进行反应，然后水解，由相应的溴化合物VIIa来制备。适宜的钯催化剂的实例是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，任选在三(取代的)膦例如，三芳基膦例如三苯基膦或三甲苯基膦，三(环)烷基膦例如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)的存在下，或PdCl₂(dppf)。VIIa与碱金属-二(三烷基甲硅烷基)氨基化物的反应可以通过类似于Buchwald-Hartig偶联的方法进行。碱金属-二(三烷基甲硅烷基)氨基化物可以通过用强碱原位由相应的胺来产生，所述强碱例如碱金属醇盐例如丁醇钾，或者碱金属氢化物例如氢化锂、氢化钠等。水解是简单地通过水后处理实现的。 

如果R是任选氟代C₁-C₃-烷基羰基，可以将这些化合物中的羰基用乙硼烷、硼烷-二甲硫或氢化铝锂还原为CH₂-部分，获得其中R是CH₂-(任选氟代C₁-C₃-烷基)的式I化合物(参见例如J.Heterocycl.Chem.1979，16，p.1525)。也可以将羰基与氟化剂反应来获得其中R¹是1，1-二氟烷基的化合物I。 

如果R是保护基，可以通过标准方法将该基团裂解，由此获得其中R¹和R^1a都是氢的式I化合物。然后将该化合物用已知的方法，在烷基化的意义上，与化合物R¹-L进行反应。在该化合物中，R¹是C₂-C_4-烷基、C₃-C₄-环烷基、C₃-C₄-链烯基、氟代C₁-C₄-烷基、氟代C₃-C₄-环烷基、氟代C₃-C₄-链烯基，并且L是亲核性可置换离去基团，例如卤素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基硫酸脂等。烷基化所要求的反应条件详细地描述于例如Bioorganic and MedicinalChemistry Lett.2002，12(7)，pp.2443-2446and also 2002，12(5)，pp.1917-1919。 

将C₂-C₄-烷基或氟代C₂-C₄-烷基作为基团R¹引入到其中R¹和R^1a都是氢的式I化合物中也可以这样来实现，在还原胺化意义上，将式I化合物[R¹＝R^1a＝H]与合适的酮或醛在还原剂存在下，例如在硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应。本 领域技术人员知道进行还原胺化所需的反应条件，例如记载于Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(5)，pp.795-798和12(7)pp.1269-1273中。 

本领域技术人员应当理解，通过氢化或者通过氟化氢加成或者通过用合适的氟化剂例如XeF₂或CoF₃氟化，可以将其中R¹是链烯基的化合物I转化成其中R¹是烷基或氟代烷基的化合物。 

本领域技术人员应当进一步理解，不同于氢的基团R₃可以通过常规烷基化引入到反应方案1的化合物I中或者在合成的早期阶段引入。 

其中E是N-R³的通式I化合物还可以通过在反应方案2中描述的合成途径来获得。 

反应方案2： 

在反应方案2中，R′是氨基保护基或者具有关于R^1a而给出的含义之一，条件是R′不是氢。R²、R^2a、R³、A、X、Y和Ar具有上面给出的含义。 

在反应方案2的步骤a)中，通过如反应方案1中描述的酰化或烷基化将基团R¹引入到化合物VII内。 

在反应方案2的步骤b)中，根据J.Org.Chem.，68(2993)pp8274-8276中描述的方法，并且如下所述，将化合物VIII与芳基磺酰胺Ar-SO₂-NH₂或其锂盐在钯(0)化合物例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，在三(取代的)膦例如三芳基膦如三苯基膦或三甲苯基膦，三(环)烷基膦例如三正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)存在下，优选在碱 例如氢化钠存在下反应。 

如果R′是氨基保护基，可以通过标准方法将R′裂解，以获得其中R^1a是氢的式I化合物(步骤c)。 

本领域技术人员应当理解，在反应方案2中显示的基团R¹化合物I可以如反应方案1所述进一步修饰。 

其中R^1a和R²一起是(CH₂)_n，并且n是2或3的式I化合物可以按照类似于反应方案1中描述的方法，由式IX化合物开始，通过反应方案3中描绘的方法制得： 

反应方案3： 

在反应方案3中，R^2a、n、A、X、Y和Ar具有上面给出的含义。R是基团R¹或氨基保护基。特别是，R¹是C₁-C₃-烷基羰基。在步骤a)中，通过相当于反应方案1中步骤e)描述的方法的方法，将基团R¹引入化合物X中。通过关于反应方案1步骤b和c所述的硝化/还原顺序将化合物XI转化成氨基化合物XII。反应方案3的步骤c)可以通过类似于反应方案1步骤d所述的方法来进行。 

本领域技术人员应当理解，可以如反应方案1所述将反应方案3的化合物I进一步反应。本领域技术人员应当理解，其中R^1a和R^2a一起是(CH₂)_n的化合物可以通过类似方法制得。 

其中X是CH，Y是N＝CH，且E是NR³的式I化合物还可以通过反应方案4中描述的合成方法获得： 

反应方案4： 

由环己-2-烯酮XIII(或相应的吡喃酮(A＝O)或噻喃酮(thianon)(A＝S))开始，在硝酸铋存在下，进行氨基甲酸酯R^xO-C(O)-NH₂的选择性Michael加成生成所需的β-氨基酮XIV(步骤a，参见例如(J.Org.Chem.2003，68，2109-2114)。在步骤b)中，化合物XIV与二硝基吡啶酮进行Tohda反应，生成氮杂二环硝基衍生物XV(步骤c)，参见例如Bull.Chem.Soc.Jpn.1990，63，2820-2827；J.Med.Chem.1996，39，2844-2851；Synth.Commun.2001，31，787-797；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，529-532)。这产生了5-和7-氨基异构体的混合物，其可以作为氨基或磺酰胺产物分离出来。然后通过反应方案2步骤b中描述的方法，例如通过氯化锡或催化氢化(例如Pd-C/H₂)将该混合物还原成胺，然后按照反应方案1步骤b)中所述方法，通过与合适的磺酰氯反应来获得所需磺酰胺，获得式XVI化合物。胺XVI可以通过在酸例如三氟乙酸存在下把氨基甲酸酯裂解来产生，并且通过反应方案1中描述的烷基化、酰化/还原或还原胺化方法，转化成目标N-烷基衍生物。 

式II、VII和X化合物是本领域已知的，或者，对于VII来说，它们可通过随后的相应胺的氨基保护以及溴化来制得。化合物X的制备可以通过Organic Process Research and Development 7(6)(2003)904-912中公开的方法来获得。 

其中R是烷基羰基，A是CH₂，X是N，且Y是S的化合物V可以通过下列反应方案来制得： 

其中R是氨基保护基PG，A是CH₂，X是N，且Y是CH＝N的化合物V可以通过下列反应方案制得： 

其中E是CR⁶R⁷的式I化合物可以按照反应方案5中描述的方法制得： 

反应方案5： 

在反应方案5中，R¹、R²、R^2a、R⁶、R⁷、Ar、A、X和Y具有上述含义。R′是基团R^1a或保护基。根据反应方案5，在步骤b)中，将化合物XVIII与巯基化合物HS-Ar在碱例如氢化钠或醇化钠存在下反应或者与其碱金属盐反应，获得了硫醚化合物XIX。将化合物中的硫醚 部分氧化成砜部分，例如通过oxone进行反应(步骤b)。如果R′是保护基，则可以将R′裂解，由此获得其中R^1a是H的化合物I。本领域技术人员理解，式I化合物可以如反应方案1中所述进一步转化。 

本领域技术人员容易理解，式I化合物还可以通过官能团相互转化而由具有类似结构的式I化合物制得。特别是，N-连接的基团R^a可以通过以下方法引入到式I化合物内：将相应的卤素化合物，即携带卤素原子，特别是溴或碘原子，来代替R^a的式I化合物与伯胺或仲胺在碱存在下，优选还在钯催化剂存在下，依据Buchwald-Hartwig反应进行反应。 

除非另有说明，上述反应一般在溶剂中，于室温至所用溶剂的沸点温度进行。或者，可使用微波将反应所需的活化能引入到反应混合物内，其中微波已被证明是有价值的，特别是对于通过过渡金属催化的反应(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，p.9199ff.p.9225ff.以及以通常方式，″Microwaves in Organic Synthesis″，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002。 

磺酰氯Cl-SO₂-Ar可以商购获得，或者可以根据标准合成方法制得。含有氟代基团R^a的磺酰氯可以通过不同合成途径制得，例如通过将合适的羟基或氧代前体(例如携带羟基或氧代取代的基团的化合物Cl-SO₂-Ar)与氟化试剂例如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、吗啉-DAST、deoxo-fluor(三氟化二(2-甲氯基乙基)氨基硫)、Ishikawa’s试剂(N，N-二乙基-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺反应来制得；Journal of FluorineChemistry，1989，43，371-377)。更通常地，将携带羟基取代的基团而不是氯磺酰基的芳族化合物的羟基转化成离去基团，然后将离去基团用氟化物离子代替(J.Org.Chem.，1994，59，2898-22901；TetrahedronLetters，1998，7305-6；J.Org.Chem.，1998，63，9587-9589，Synthesis，1987，920-21))。然后，用氯磺酸直接进行氯磺酰化(Heterocycles，2001，55，9，1789-1803；J.Org.Chem.，2000，65，1399-1406)或者进行两步骤方法，首先制备磺酸衍生物，然后用例如氯磺酸、五氯化磷将其转化成磺酰氯(Eur.J.Med.Chem.，2002，36，809-828)等，获得所需磺酰氯(Tetrahedron Letters，1991，33，507787-7788))。磺酰氯还可以这样制得：在酸性条件下使用亚硝酸钠将合适的胺前体Ar-NH₂重氮化，并且与二氧化硫在乙酸中反应(反应方案(iii)；J.Org.Chem.，1960，25，1824- 26)；将合适的杂芳基-硫醇HS-Ar或杂芳基-苄基-硫醚C₆H₅-CH₂-S-Ar用氯气(Synthesis，1998，36-38；J.Am.Chem.Soc.，1950，74，4890-92；)直接氧化成相应的磺酰氯。另外的化合物是本领域已知的或者可通过标准方法制得。例如，巯基-嘧啶或嘧啶基-苄基硫醚前体可以例如根据文献中的方法制得(Chemische Berichte，1960，1208-11；ChemischeBerichte，1960，95，230-235；Collection Czechoslow.Chem.Comm.，1959，24，1667-1671；Austr.J.Chem.，1966，19，2321-30；Chemiker-Zeitung，101，6，1977，305-7；Tetrahedron，2002，58，887-890；Synthesis，1983，641-645。 

在下列反应方案6-8中显示了几条合成途径，这些方案适于制备携带氟代丙基的苯磺酰氯。 

反应方案6： 

4-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯中间体可以由市售2-苯基丙酸制得。在第一个步骤a)中，通过在酸催化下(例如HCl，SO₂Cl₂)用醇(例如甲醇或乙醇)酯化，将2-苯基丙酸转化成烷基酯。可使用还原剂例如DIBAL(氢化二异丁基铝)将该酯还原成相应的2-苯基丙醛。通过与合适的氟化试剂反应将醛转化成1，1-二氟-2-丙基衍生物，所述氟化试剂是例如DAST(三氟化二乙基氨基硫)、吗啉-DAST、deoxo-fluor(三氟化二(2-甲氧基乙基)氨基硫)、Ishikawa’s试剂(N，N-二乙基-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺；Journal of Fluorine Chemistry，1999，43，371-377)(步骤b)。通过下列方法将由此获得的1，1-二氟-2-苯基丙烷转化成4-(1，1-二氟-2-丙基)苯磺酰氯：用氯磺酸直接氯磺酰化(Heterocycles，2001，55，9，1789-1803；J.Org.Chem.，2000，65，1399-1406)(步骤c)，或者进行两步骤方法，首先制备磺酸衍生物(步骤d)，然后用例如氯磺酸、五氯化磷 将其转化成磺酰氯(Eur.J.Med.Chem.，2002，36，809-828)；在酸性条件下使用亚硝酸钠将合适的胺前体重氮化，并且与二氧化硫在乙酸中反应(J.Org.Chem.，1960，25，1824-26)；将合适的杂芳基-硫醇或杂芳基-苄基-硫醚用氯气(Synthesis，1998，36-38；J.Am.Chem.Soc.，1950，74，4890-92)直接氧化成相应的磺酰氯。 

反应方案6中显示的合成还可以分别使用(R)-2-苯基丙酸和(S)-2-苯基丙酸来进行，以生成相应的手性4-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。 

反应方案7： 

4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯中间体可以通过反应方案7中显示的合成途径由市售2，2，2-三氟-1-苯基乙酮制得。然后可通过以下方法将该酮转化成3，3，3-三氟-2-苯基丙烯：与合适的内盐例如亚甲基-三苯基膦(通过将卤化甲基三苯基与合适的碱例如二异丙基氨基锂或叔丁醇钾反应而制得的)进行Wittig反应，或者根据Horner-Emmons反应，将酮与合适的膦酸酯例如甲基磷酸二乙酯以及合适的碱例如二异丙基氨基锂或叔丁醇钾反应。然后可通过催化氢化(例如Pd-C)把所获得的3，3，3-三氟-2-苯基丙烯还原成饱和烷烃，之后通过反应方案6中描述的方法将其转化成磺酰氯。 

反应方案7的合成还可以使用用于烯烃氢化的手性催化剂来进行，以制备相应的手性4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯。 

反应方案8： 

4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯还可以通过如反应方案8中所示的四步骤方法由市售1-苯基-乙酮制得。可通过与三甲基-三氟甲基-甲硅烷反应来将该酮转化成三氟甲基羟基中间体(Journal of OrganicChemistry，2000，65，8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry，2003，122，243-246)，然后可将其转化成三氟甲基溴(Journal of the AmericanChemical Society，1987，109，2435-4)。通过催化氢化(例如Pd-C)进行脱卤素，然后通过上述方法转化成磺酰氯。 

可使用的溶剂的实例有醚，例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，非质子极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷和乙腈，芳族烃例如甲苯和二甲苯，酮例如丙酮或甲基乙基酮，烃例如二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷，酯例如乙酸乙酯和丁酸甲酯，羧酸例如乙酸或丙酸，和醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、2-丁醇和叔丁醇。 

如果需要的话，可以存在碱来中和在反应中释放出来的质子。合适的碱包括无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，以及醇盐例如甲醇钠或乙醇钠，碱金属氢化物例如氢化钠，以及有机金属化合物例如丁基锂化合物或烷基镁化合物，或有机含氮碱例如三乙胺或吡啶。后一化合物可以同时起溶剂作用。 

粗产物是以常规方式分离，例如通过过滤、将溶剂蒸馏或从反应混合物中萃取等。可以以常规方式纯化所得化合物，例如从溶剂中重结晶，色谱法，或者转化成酸加成盐。 

酸加成盐以常规方式通过将游离碱与相应的酸混合，如果适当的话在有机溶剂的溶液中混合来制得，所述有机溶剂是例如低级醇例如甲醇、乙醇或丙醇，醚例如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮例如丙酮或甲基乙基酮，或酯例如乙酸乙酯。 

由于其对其它受体例如D₁受体、D₄受体、α1-肾上腺能和/或α2-肾上腺能受体、毒蕈碱能受体、组胺受体、阿片受体而特别是多巴胺D₂受体的低亲和力，所以式I的本发明化合物令人惊奇地是高选择性多巴胺D₃受体配体，与作为D₂受体拮抗剂的典型神经安定药相比，其产生较轻的副作用。本发明化合物可以是包括部分激动活性的多巴胺D₃受体激动剂，或者包括部分拮抗活性的多巴胺D₃受体拮抗剂。 

本发明化合物对于D₃受体的高亲合力是以通常小于50nM(nmol/l)、优选小于10nM、而特别是小于5nM的非常低的体外受体结合常数(K_i(D₃)值)反映的。[1²⁵I]-iodosulpride的置换可以，例如，用于测定对于D₃受体的结合亲合力的受体结合试验。 

本发明化合物的选择性，即受体结合常数的比K_i(D₂)/K_i(D₃)，通常为至少50，优选至少100，更优选至少150。[³H]SCH23390、[¹²⁵I]iodosulpride或[¹2⁵I]spiperone的置换可以例如用于进行对D₁、D₂和D₄受体结合的研究。 

由于其结合特性，本发明化合物可以用于治疗对多巴胺D₃受体配体起反应(或者相应地其对用多巴胺D₃受体配体治疗敏感)的疾病，即，本发明化合物有效地用于治疗其中对多巴胺D₃受体的影响(调节)导致临床状况改善或者导致疾病治愈的那些内科病症或疾病。这些疾病的实例是中枢神经系统病症或疾病。 

中枢神经系统病症或疾病理解为意指影响脊髓而特别是脑的病症。在本发明之内，术语“病症”表示通常被看做病理学状态或功能并且能够以特别的体征、症状和/或机能障碍的形式表现的障碍和/或异常。尽管本发明治疗以单一病症即异常或病理状态为目标，但是对于可以在病因上彼此联接而结合为模式即综合征的若干异常也是可能的，所述综合征可以按照本发明进行治疗。 

按照本发明能够治疗的病症特是，特别是，精神病学和神经病学障碍。这些障碍包括，特别是，器官障碍，包括症状障碍，例如急性外源反应型精神病，或者器官或例如与代谢障碍、感染和内分泌病相关的外因伴随精神病；内源精神病，例如精神分裂症和精神分裂型和妄想障碍；情感障碍，例如抑郁症、躁狂症和/或躁狂-抑郁症；以及上述障碍的混合形式；神经症和躯体型障碍以及与应激有关的障碍；分离型障碍，例如意识丧失，包括consciousness、double consciousness 和人格障碍；注意障碍(disturbances in attention)和醒着/睡眠行为(waking/sleeping behavior)，例如在儿童和青少年时期发作的行为障碍和情绪障碍，例如儿童活动过度，智力缺陷，特别是注意障碍(注意缺陷障碍)，记忆障碍和认知障碍，例如学习和记忆减低(认知功能减低)，痴呆，发作性睡病和睡眠障碍，例如下肢不宁综合征；发展障碍；焦虑状态，谵妄；性生活障碍，例如男性中的阳痿；进食障碍，例如厌食症或易饿症；成瘾性；以及其它未指明的精神病学障碍。 

按照本发明能够治疗的病症还包括帕金森病和癫痫以及，特别是，与此有关的情感障碍。 

成瘾性疾病包括由像医药品和麻醉剂之类的作用于精神的药物的滥用引起的精神障碍和行为障碍，以及其它成瘾性疾病，例如赌博成瘾(未另外分类的impulse control)。成瘾性物质的实例是：阿片样物质(例如吗啡、海洛因和可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯化物通道复合体相互作用的物质，镇静剂，催眠药和安定药，例如苯并二氮杂LSD；大麻素；精神性运动刺激物，例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯异丙胺(迷魂药)；苯异丙胺和苯异丙胺类物质例如哌甲酯和包括咖啡因在内的其它刺激物。特别加以考虑的是阿片样物质、可卡因、苯异丙胺或苯异丙胺类物质、尼古丁和酒精。 

就治疗成瘾性疾病而论，特别优选的是其本身不具有任何作用于精神的效应的式I的本发明化合物。这也可以在用大鼠进行的试验中观察到，所述大鼠在给药按照本发明可以使用的化合物后，减少了它们的作用于精神的物质例如可卡因的自我给药。 

按照本发明的另一方面，本发明化合物适用于治疗其原因至少部分归因于多巴胺D₃受体的异常活性的病症。 

按照本发明的另一方面，在有利的药物治疗的意义内，本发明治疗指向，特别是，通过将优选外源性给药的配偶体(配体)与多巴胺D₃受体结合而受影响的病症。 

能够用本发明化合物治疗的疾病通常是以进行性发展-即上述病症随时间的推移而变化-为特点的；通常，严重性增加并且病症可能会相互并合，或者可以出现除了已经存在的病症以外的其它病症。 

本发明化合物可以用于治疗与中枢神经系统疾病有关的许多体征、病症和/或机能障碍，特别是上述病症。体征、病症和/或机能障碍 包括，例如，与事实关系扰乱，缺乏领会习惯社会规范或生命需求或满足习惯社会规范或生命需求的能力，性情改变，个人驱动性例如饥饿、睡眠、渴望等的改变，人格改变，特别是情绪不稳定、幻象、自我骚动、心烦意乱、正反感情并存、孤独症、人格解体和虚伪感，错觉，讲话改变，缺乏联带运动，短步幅的步伐，躯体和四肢的弯曲姿势，震颤，缺乏面部表情，话语单调，抑郁症，冷漠，自发性和决定性受阻，缺乏社交能力，焦虑症，神经兴奋，口吃，社交恐怖症，恐慌，与依赖性有关的脱瘾症状，狂热症状，兴奋和迷惘状态，烦躁不安，运动障碍综合征和痉挛病症，例如亨廷顿舞蹈症和Gilles-de-la-Tourette’s综合征，眩晕综合征例如外围位置、旋转和摆动眩晕，精神忧郁症，癔病，臆想病等。 

在本发明的含义内，本发明治疗还包括预防性治疗(预防)，特别是复发预防或阶段预防，以及治疗急性或慢性体征、病症和/或机能障碍。所述治疗可以是以症状为目的，例如症状抑制。其可以是短期有效的，以中期为定向，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。 

因此，本发明化合物优选适用于治疗中枢神经系统疾病，特别是用于治疗情感障碍，神经症性障碍，应激性障碍，躯体形障碍和精神病，尤其是用于治疗精神分裂症和抑郁症。由于其对多巴胺D₃受体的高亲和力，本发明化合物也适用于治疗肾功能障碍，特别是由糖尿病引起(参见WO 00/67847)而尤其是糖尿病性肾病引起的肾功能障碍。 

在治疗的范围内，所述本发明化合物的应用涉及方法。在该方法中，将有效量的一种或多种化合物-通常按照药学和兽医学实践进行配制-给药于被治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类、生产性动物或家畜。无论这样的治疗是否指明，且以哪种形式进行，取决于个体的情况并且经由医学评估(诊断)，所述医学评估考虑现有的体征、病症和/或机能障碍，发展为特别体征、病症和/或机能障碍的风险。 

通常，本发明治疗是通过单一或重复每日给药实现的，在适宜的情况下共同，或者交替，与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂给药，这样将日剂量，在口服给药的的情况下优选约0.1-1000mg/kg体重，或者在肠胃外给的情况下约0.1-100mg/kg体重，给药于被治疗的个体。 

本发明还涉及制备用于治疗个体-优选哺乳动物，特别是人类、 生产性动物或家畜-的药物组合物。因此，通常将配体以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含可药用赋形剂，以及至少一种本发明化合物和，在适宜的情况下，其它活性化合物。这些组合物可以，例如，口服、直肠、经皮、静脉内、肌肉内或鼻内给药。 

适宜的药物制剂是固体药型，例如粉末剂，颗粒剂，片剂，特别是包膜片剂，锭剂，小袋剂，扁囊剂，糖包衣片剂，胶囊剂，例如硬凝胶囊剂和软凝胶囊剂，栓剂或鞘用药型，半固体药型，例如软膏，乳膏，水凝胶，糊剂或硬膏剂，以及液体药型，例如溶液剂，乳剂，特别是油在水中的乳剂，悬浮液剂，例如洗剂，注射剂和输注剂，眼滴剂和耳滴剂。植入释放装置可以用于给药本发明抑制剂。另外，也可以使用脂质体或微滴。 

当制备组合物时，可以任选将本发明化合物用一种或多种赋形剂混合或稀释。赋形剂可以是用作活性化合物的载体或介质的固体、半固体或液体材料。 

适宜的赋形剂列在专家医学专著中。另外，制剂可以包含可药用载体或常规辅助物质，例如滑润剂(glidants)；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅助剂；乳化稳定剂；薄膜形成剂；凝胶形成剂；气味遮蔽剂；口味矫正剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；再加脂和过加脂剂；用于药膏、乳膏的原料或油；聚硅酮衍生物；散布辅助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基体；片剂辅助剂，例如接合剂、填料、滑润剂(glidants)、崩解剂或包衣；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。关于这方面的制剂是以专家知识为基础的，例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[En环pedia of auxiliary substancesfor pharmacy，Cosmetics and related fields]，4^th edition，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中所述。 

下列实施例是解释本发明而不是限制本发明。 

化合物是通过在d₆-二甲亚砜或d-氯仿中于400MHz或500MHzNMR装置(Bruker AVANCE)上的质子-NMR或者通过质谱来表征，质谱一般是通过HPLC-MS以快速梯度在C18-材料(电子喷雾-电离(ESI)方式)上记录，或者通过熔点来表征。 

核磁共振光谱性质(NMR是指化学位移(δ)，以百万分数(ppm)表示。在¹H NMR光谱中，位移的相对面积对应于分子中特定官能类型氢原子的数目。至于多重性的位移性质，表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。 

制备实施例： 

I.制备中间体 

a.合成磺酰氯 

a.14-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯 

a.1.1甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙基酯 

向20g(S)-(-)-2-苯基-1-丙醇在240ml二氯甲烷中的溶液内，分批加入28g对甲苯磺酰氯(146.8mmol).于室温搅拌18h后，将有机相用100ml水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得43g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.65(d，2H)，7.15-7.3(m，5H)，7.1(d，2H)，4.0-4.1(m，2H)，3.1(m，1H)，2.4(s，3H)，1.3(d，3H). 

a.1.2((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯 

把9.62g甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙基酯(33.13mmol)溶解在80ml聚乙二醇400中，加入9.62g氟化钾(165.6mmol)，将反应混合物于50℃搅拌3天，并于55-70℃再搅拌2天。将反应用150ml氯化钠饱和水溶液处理，用乙醚萃取三次，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并把溶剂减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯15％作为洗脱剂。分离出2.85g所需产物，含有～25％消除反应副产物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.3-4.6(几个m，2H)，3.15(m，1H).1.3(m，3H). 

a.1.3  4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯 

把3.5g((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯(25.32mmol)溶解在80ml二氯甲烷中。于0-5℃滴加溶解在20ml二氯甲烷中的11.81g氯磺酸(101.31mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟，并于30℃搅拌2小时。将溶剂蒸发。把150ml乙醚加到该残余物中，用150ml水洗涤一次，并将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用正庚烷-二氯甲烷(6∶4)作为洗脱剂，获得1.5g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H). 

a.24-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯 

a.2.1甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙基酯 

按照与用于合成甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙基酯的类似方法，但是使用(R)-2-苯基-1-丙醇，制备得本标题化合物。 

a.2.2((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯 

本标题化合物是如同上述合成((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯那样制备的，但是用甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙基酯代替甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙基酯。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.3-4.6(几个m，2H)，3.15(m，1H).1.3(m，3H). 

a.2.34-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯 

把1.3g((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯(9.4mmol)溶解在50ml二氯甲烷中。于0-5℃滴加溶解在10ml二氯甲烷中的1.1g氯磺酸(9.4mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌20分钟，然后加入2.15g五氯化磷在40ml二氯甲烷中的溶液。将该反应化合物在0-5℃搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。把溶剂蒸发，加入100ml乙醚，将该混合物用150ml水 洗涤一次，并将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并把溶剂减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用正庚烷-二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂，获得0.261g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H). 

a.34-(2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯 

按照与用于制备4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的类似方法，但是在步骤a.3.1中从2-苯基-1-丙醇开始，制备得本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.5(dd，2H)，3.25(m，1H)，1.4(d，3H). 

a.44-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯磺酰氯 

a.4.1(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯 

将4g 3-苯基戊二酸(19.21mmol)悬在350ml二氯甲烷中。于室温加入6.5g二氟化氙(xenon)(38.42mmol)，并将反应混合物于室温搅拌18小时。将有机相用975ml 6％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将剩余的残余物在21mm于123℃的浴温蒸馏，获得0.78g含有～50％4-(2-氟-1-甲基-乙基)-苯的本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.2-7.4(m，5H)，4.6-4.8(dd，4H)，3.3(m，1H). 

a.4.24-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-苯磺酰氯 

按照与用于制备4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的类似方法，但是使用5当量氯磺酸，获得0,12g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.05(d，2H)，7.55(d，2H)，4.75(dd，4H)，3.4(m，1H). 

a.54-(3，3，3-三氟丙基)-苯磺酰氯 

按照上述用来合成4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的方法，由市场上可以买到的(3，3，3-三氟丙基)-苯，获得2.9g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，3.0(t，2H)，2.45(m，2H). 

a.64-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰氯 

按照J.Org.Chem.，1960，25，1824-26中描述的方法，由市场上可以买到的(2，2，2-三氟乙基)-苯，获得本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.05(d，2H)，7.55(d，2H)，3.5(q，2H). 

a.74-(3-氟丙基)-苯磺酰氯 

a.7.1(3-氟丙基)-苯 

把15.6g三氟化二乙基氨基硫(DAST，96.91mmol)溶解在18ml二氯甲烷中。于0-5℃滴加溶解在30ml二氯甲烷中的12g 3-苯基-1-丙醇(88.1mmol)。将反应混合物搅拌18h小时，加入30ml二氯甲烷后，倒在100ml冰水上。把有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将粗产物通过在20mm于106℃浴温蒸馏进行纯化，获得7.4g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.1-7.3(m，5H)，4.4(dt，2H)，2.7(m，2H).2.0(m，2H). 

a.7.24-(3-氟丙基)-苯磺酰氯 

把4.1g(3-氟-丙基)-苯(29.67mmol)溶解在40ml二氯甲烷中。于 0-5℃滴加溶解在10ml二氯甲烷中的6.91g氯磺酸(59.34mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌45分钟，然后加入6.8g五氯化磷(32.63mmol)溶解在50ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在5-10℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，加入150ml乙醚，用150ml冰水洗涤一次，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用正庚烷-二氯甲烷(11∶9)作为洗脱剂，获得5.5g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.95(d，2H)，7.45(d，2H)，4.5(dt，2H)，2.9(t，2H)，2.05(m，2H). 

a.84-(2，2-二氟-环丙基)-苯磺酰氯 

除了仅使用1.1当量五氯化磷之外，其余都按照用于合成(3-氟丙基)-苯磺酰氯的方法，由市场上可以买到的(2，2-二氟环丙基)-苯，获得2.07g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，2.85(m，1H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H). 

a.93-溴-4-三氟甲氧基-苯磺酰氯 

把2.0g 1-溴-2-(三氟-甲氧基)苯(8.3mmol)溶解在30ml二氯甲烷中。于0-5℃滴加溶解在3ml二氯甲烷中的1.06g氯磺酸(9.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。再加入5.5当量氯磺酸在二氯甲烷中的溶液以使反应完成。然后进行标准后处理，并用正庚烷-二氯甲烷(6∶4)作为洗脱剂进行硅胶色谱法纯化，获得2.19g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]6.3(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.5(dd，1H). 

a.104-(2-氟乙基)-苯磺酰氯 

a.10.1(2-氟乙基)-苯 

按照用于合成(3-氟丙基)-苯的方法，由市场上可以买到的2-苯基-乙醇，获得6.8g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.1-7.3(m，5H)，4.6(m，1H)，4.45(m，1H)，2.95(m，1H)，2.9(m，1H). 

a.10.24-(2-氟乙基)-苯磺酰氯 

按照用于合成4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯的方法，获得3.55g本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.7(dt，2H)，3.05-3.2(dt，2H). 

a.11  5-丙基噻吩-2-磺酰氯 

按照与用于制备(3-氟-丙基)-苯磺酰氯的类似方法，但是仅使用1当量五氯化磷，制备得本标题化合物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.7(d，1H)，6.85(d，1H)，2.9(t，2H)，1.75(m，2H)，1.0(t，3H). 

a.124-(1-M乙基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰氯 

a.12.11-甲基-4-苯基-1H-吡唑 

把1g 2-苯基丙二醛(6.75mmol)溶解在25ml乙醇中。加入0.36mlN-甲基-肼(6.75mmol)，将反应混合物在回流下搅拌4小时，把溶剂减压蒸发，获得1.09g本标题产物。 

ESI-MS：159.1[M+H]+ 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]7.75(s，1H)，7.6(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(t，2H)，7.2(t，1H)，3.9(s，3H) 

a.12.24-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰氯 

把0.5g 1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(3.16mmol)溶解在20ml二氯甲烷中。于0℃加入0.232ml氯磺酸，并将反应混合物在冰冷下搅拌1小时。再加入0.7ml氯磺酸，并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在50℃搅拌90分钟。将该两个相分离，并把下层倒在冰上，用乙醚萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得0.496g本标题产物。 

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ[ppm]8.0(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，2H)，4.0(s，3H). 

a.134-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯和 

2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯 

按照方案7中概述的方法以14g的规模制备。2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯是该反应的副产物。 

4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯： 

MS(ESI)m/z：273.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.62(d，2H)，7.33(d，2H)，3.81(m，1H)，1.42(d，3H). 

2-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯磺酰氯： 

MS(ESI)m/z：273.1[M+H]⁺

a.144-(1，1-二氟丙-2-基)苯磺酰氯和 

2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯 

按照方案6中概述的方法以11g的规模制备。2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯是该反应的副产物。 

4-(1，1-二氟丙-2-基)苯磺酰氯： 

MS(ESI)m/z：255.0[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO)：δ[ppm]8.03(d，2H)，7.55(d，2H)，5.88(dt，1H)，3.34(m，1H)，1.47(d，3H). 

¹³C-NMR(DMSO)：δ[ppm]146.43，143.54，129.77，127.28，117.06(t)，43.76，13.78. 

2-(1，1-二氟丙-2-基)苯-1-磺酰氯： 

以110mg的规模通过色谱法分离。 

MS(ESI)m/z：255.0[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]8.15(d，1H)，7.77(t，1H)，7.70(d，1H)，7.54(t，1H)，5.99(dt，1H)，4.43(m，1H)，1.51(d，3H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]143.45，138.63，135.53，130.93，129.04，128.17，116.61(t)，38.38，13.68. 

II.制备化合物I 

实施例1

(R)-N-[7-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺 

1.1(R)-N-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙酰胺 

将(R)-2-氨基四氢化萘盐酸盐(2.50g，13.6mmol)和三乙胺(3.42g，33.77mmol)在四氢呋喃(THF)(30mL)中的溶液于-5℃进行搅拌并滴加丙酸酐(1.78g，13.7mmol)。在将该混合物于室温搅拌18小时后，除去溶剂并加入乙酸乙酯/水。将有机层用柠檬酸溶液(5％)洗涤，并用MgSO₄干燥。把过滤的溶液浓缩，获得白色固体(2.69g，97％)。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]7.12(m，4H)，5.49(br s，1H)，4.30(m，1H)，3.12(m，1H)，2.87(m，1H)，2.63(m，1H)，2.18(q，2H)，2.03(m，1H)，1.76(m，1H)，1.13(t，3H). 

MS(ESI)m/z：204.1[M+H]⁺

1.2(R)-N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙酰胺以及5-硝基异构体、6-硝基异构体和8-硝基异构体 

把N-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙酰胺(3.00g，14.8mmol)溶解在硝基甲烷(45mL)中并冷却至5℃。用30分钟逐滴加入浓H₂SO₄(14.5mL)、硝酸(1.05mL，65％)和水(2.40mL)的溶液。在搅拌另外2小时后，把该溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液在真空中蒸发，获得产物为黄色油状物(3.56g，97％)。 

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]区域异构体(1∶1)9.15(br s，1H)，7.92(m，3H)，7.70(d，1H)，7.20(m，3H)，6.15(br m，1H)，4.26(m，4H)，3.20(m，2H)，3.10(m，1H)，2.98(m，3H)，2.72(m，2H)，2.25(q，4H)，2.15(m，2H)，1.60(m，2H)，1.15(t，6H). 

MS(ESI)m/z：249.1[M+H]⁺

1.3(R)-N-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙酰胺和5-氨基异构体、6-氨基异构体和8-氨基异构体 

把硝基异构体(3.50g，14.1mmol)的混合物溶解在甲醇(MeOH)(100mL)中并加入Pd-C(0.40g，10％)。将该溶液在H₂气氛下搅拌6小时。把该溶液过滤，并将滤液浓缩，获得油状物，将其通过制备HPLC(20-95％MeOH)分离为全部4个氨基异构体。获得产物为黄色油状物：8-氨基异构体(0.05g，2％)、7-氨基异构体(0.38g，12％)、6-氨基异构体(0.19g，6％)和5-氨基异构体(0.34g，10％)。 

8-氨基异构体： 

MS(ESI)m/z：219.1[M+H]⁺

7-氨基异构体： 

MS(ESI)m/z：219.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.72(d，NH)，6.71(d，2H)，6.35(d，1H)，6.25(s，1H)，4.72(s，NH₂)，3.84(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(m，2H)，2.48(m，1H)，2.05(q，2H)，1.85(m，1H)，1.51(m，1H)，0.98(t，3H). 

6-氨基异构体： 

MS(ESI)m/z：219.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.74(d，1H)，6.71(d，2H)，6.50(br s，NH)，6.33(d，1H)，6.31(s，1H)，3.84(m，1H)，2.75(m，1H)，2.68(m，2H)，2.42(m，1H)，2.08(q，2H)，1.85(m，1H)，1.51(m，1H)，0.99(t，3H). 

5-氨基异构体： 

MS(ESI)m/z：219.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.74(d，NH)，6.79(t，1H)，6.44(d，1H)，6.26(d，1H)，4.71(s，NH₂)，3.84(m，1H)，2.81(m，1H)，2.52(m，2H)，2.36(m，1H)，2.07(q，2H)，1.94(m，1H)，1.59(m，1H)，1.00(t，3H). 

1.4(R)-N-[7-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺 

把(R)-N-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙酰胺(0.34g，1.56mmol)溶解在吡啶-二氯甲烷(1∶2，30mL)中并冷却至5℃。加入4-异丙基苯磺酰氯(0.37g，1.69mmol)并将该溶液于5℃搅拌3小时。将溶液蒸发，在乙酸乙酯水之间分配，并将有机层用MgSO₄干燥。把过滤的溶液浓缩，获得产物为黄色油状物(0.56g，90％)。 

7-氨基：MS(ESI)m/z：401.1[M+H]⁺

实施例2

(R)-4-异丙基-N-((R)-7-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

把(R)-N-[7-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺(0.56g，1.40mmol)溶解在15ml四氢呋喃(THF)中，并用15分钟滴加入7.5mL(78.4mmol)硼烷-THF络合物。将所得混合物在回流下搅拌1小时。把该溶液冷却，缓慢加入5ml 2N HCl，并将该混合物在40℃搅拌2小时。将该冷却的溶液用水然后NaOH(2N)用中止，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液在真空中蒸发，获得产物为白色固体，将其通过从MeOH-异丙醇中重结晶进行进一步纯化，获得白色固体(100mg，18％)。 

MS(ESI)m/z：387.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]14.3(br s，1H)，12.0(br s，1H)，7.68(d，2H)，7.43(d，2H)，6.88(m，2H)，6.76(s，1H)，2.82(m，2H)，2.65(m，1H)，2.52(m，3H)，2.36(m，1H)，1.88(m，1H)，1.40(m，3H)，1.15(d，6H)，0.84(t，3H). 

¹³C-NMR(DMSO)：δ[ppm]153.4(s)，137.4(s)，136.0(s)，135.3(s)，131.8(s)，129.0(d)，127.1(d)，126.7(d)，120.4(d)，117.5(d)，52.7(d)，48.2(t)，35.7(t)，33.2(d)，28.5(t)，26.5(t)，23.3(q)，22.6(t)，11.8(q). 

实施例3

4-异丙基-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

把N-[6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺(0.19g，0.47mmol)溶解在10ml四氢呋喃(THF)中，并用20分钟滴加入3mL(31.3mmol)硼烷-THF络合物。将所得混合物在回流下搅拌3小时。把该溶液冷却，缓慢加入3ml 2N HCl，并将该混合物在40℃搅拌1小时。将该冷却的溶液用水然后用NaOH(2N)中止，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液在真空中蒸发，获得产物为无色油状物(100mg，55％)。 

MS(ESI)m/z：387.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.68(d，J 8.4，2H)，7.39(d，J 8.4，2H)，6.90-6.75(m，3H)，2.92(m，2H)，2.69(m，1H)，2.52(m，3H)，2.38(m，1H)，1.88(m，1H)，1.40(m，3H)，1.15(d，6H)，0.84(t，3H). 

实施例4

(R)-N-[5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺 

把得自1.3的5-氨基异构体(0.26g，1.19mmol)溶解在吡啶-二氯甲烷(1∶2，30mL)中并冷却至5℃。加入4-异丙基苯磺酰氯(0.29g，1.31mmol)并将该溶液在5℃搅拌3小时。将溶液蒸发，在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层分离，并用MgSO₄干燥。把过滤的溶液浓缩，获得产物为黄色油状物(0.61g，100％)。 

MS(ESI)m/z：401.1[M+H]⁺

实施例5

(R)-4-异丙基-N-(6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-苯磺酰胺 

把(R)-N-[5-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙酰胺(0.48g，1.20mmol)溶解在10ml THF中，并用20分钟滴加入5mL(8.36mmol)硼烷-THF络合物。将所得混合物在回流下搅拌3小时。把该溶液冷却，缓慢加入5ml 2N HCl，并将该混合物在40℃搅拌1小时。将该冷却的溶液用水然后用NaOH(2N)中止，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液在真空中蒸发，获得产物为无 色油状物(130mg，28％)。 

MS(ESI)m/z：387.4[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.56(d，J 8.4，2H)，7.39(d，J 8.4，2H)，6.98(m，1H)，6.83(m，2H)，2.83(m，1H)，2.70-2.52(m，3H)，2.37(m，1H)，2.15(m，1H)，1.75(m，1H)，1.40(m，2H)，1.15(d，6H)，0.82(t，3H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]153.1(s)，138.7(s)，136.6(s)，135.2(s)，132.4(s)，126.8(d)，126.5(d)，125.5(d)，123.2(d)，52.4(d)，48.3(t)，35.2(t)，33.3(d)，28.3(t)，23.5(q)，23.0(t)，22.8(t)，11.8(q). 

实施例6

N-((R)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

6.1((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

把(R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐(5.25g，20mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。然后，加入三乙胺(11.14ml，80mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.45g，25mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO₃水溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得所需的晶状产物(6.4g，98％)。 

6.2烯丙基-((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

把((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.26g，10mmol)溶解在二甲基甲酰胺(30ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(528mg，11mmol)并在室温搅拌15分钟。加入烯丙基溴(0.95ml，11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入H₂O(400ml)，并用150ml乙醚萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(3.25g)。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(2.7g，66％)。 

6.3烯丙基-[(R)-6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，把烯丙基-((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.04g，5.5mmol)于室温溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(10ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(230mg，0.25mmol) 和三-叔丁基-膦(phosphane)(152mg，0.75mmol)加到反应混合物中。在另外的烧瓶中，于65℃把4-异丙基-苯磺酰胺(996mg，5mmol)溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(20ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(240mg，5mmol)，搅拌5分钟并加到反应混合物中。把反应混合物分配到5个管瓶中并在微波中(CEM)于160℃搅拌1小时。把合并的反应混合物蒸发至干。加入H₂O(50ml)并用50ml乙醚萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得2.8g粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(1.13g，45％)。 

6.4N-((R)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

把烯丙基-[(R)-6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.04g，5.5mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。加入三氟乙酸(2ml)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(100ml)并用NaOH(2M)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得790mg粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(90∶10)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(300mg，30％产率)。 

把50mg溶解在乙醚和二氯甲烷中。加入1N HCl在乙醚中的溶液，形成沉淀物以后，将悬浮液减压蒸发，获得36mg白色沉淀物。 

ESI-MS：385.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(s，1H)，9.2(bs，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，6.0(m，1H)，5.5(d，1H)，5.4(d，1H)，3.7(d，2H)，3.3(bs，1H)，3.1(dd，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，1H)，1.2(d，6H). 

实施例7

N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

7.1((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

把(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐(3.94g，15mmol)溶解在二氯甲烷(75ml)中。然后，加入三乙胺(8.32ml，60mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.09g，18.75mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用NaHCO₃水溶液提取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得所需的晶状产物(4.85g，99％)。 

7.2烯丙基-((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.85g，14.87mmol)溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(785mg，16.35mmol)，并在室温搅拌15分钟。加入烯丙基溴(1.41ml，16.35mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入H₂O(500ml)，并用100ml乙醚萃取三次。将有机层用用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得5.5g粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(3.9g，68％)。 

7.3烯丙基-[(S)-6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，于室温把烯丙基-((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.94g，5.3mmol)溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(10ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(230mg，0.25mmol)和三-叔丁基-膦(152mg，0.75mmol)加到反应混合物中。在另外的烧瓶中，于65℃把4-异丙基-苯磺酰胺(996mg，5mmol)溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(20ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(240mg，5mmol)，搅拌5分钟并加到反应混合物中。把反应混合物分配到8个管形瓶中，并在微波中(CEM)于150℃搅拌1小时。把合并的反应混合物蒸发至干。加入H₂O(50ml)，并用50ml乙醚萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得4.3g粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(85∶15)作为洗脱剂，获得了产物(1.5g，50％纯度，31％产率)。 

7.4N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰 胺，盐酸盐 

把烯丙基-[(R)-6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。加入三氟乙酸(2ml)，并将反应混合物于室温搅拌3小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(100ml)，并用NaOH(2M)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得1.05g粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(90∶10)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(290mg，34％产率)。 

把50mg溶解在乙醚和二氯甲烷中。加入1N HCl在乙醚中的溶液，沉淀形成后，将悬浮液减压蒸发，获得36mg白色沉淀物。 

ESI-MS：385.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(s，1H)，9.2(bs，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，6.0(m，1H)，5.5(d，1H)，5.4(d，1H)，3.7(d，2H)，3.1(dd，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.7(m，1H)，1.2(d，6H). 

实施例8

4-异丙基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

把N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺(240mg，0.48mmol)和10％披钯碳钯(25mg)在乙酸乙酯(25ml)中的混合物氢化过夜。将催化剂过滤，并在真空下除去溶剂，获得油状物(190mg)。把残余物溶解在H₂O(20ml)和HCl(1N，1ml)中，并用乙醚(20ml)萃取两次。使水相呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得泡沫状物(120mg，58％)。把50mg该泡沫状物溶解在蒸馏H₂O(30ml)中，并加入几滴浓HCl。将该溶液冻干，获得了所需产物。 

ESI-MS：387.4[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(s，1H)，8.9(m，2H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，3.1(dd，1H)，3.0(m 3H)，2.8(m，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，1.2(d，6H)，0.9(t，3H). 

实施例9

N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺 

9.1烯丙基-{(S)-6-[(4-异丙基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，于室温把烯丙基-((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(749mg，2.0mmol)溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(20ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg，0.1mmol)和三-叔丁基-膦(61mg，0.3mmol)加到反应混合物中。在另外的烧瓶中，于65℃把4-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺(427mg，2mmol)溶解在三氟甲苯(trifluortoluol)(20ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(96mg，2mmol)，搅拌5分钟，并加到反应混合物中。把反应混合物分配到3个管形瓶中，并在微波(CEM)中于150℃搅拌1小时。把合并的反应混合物蒸发至干。加入H₂O(50ml)，并用50ml乙醚萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(1.12g，68％)。 

9.2N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺 

把烯丙基-{(S)-6-[(4-异丙基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(672mg，1.35mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。加入三氟乙酸(1ml)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(100ml)，并用NaOH(2M)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得1.05g粗产物。把粗产物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，收集沉淀物，获得所需化合物(270mg，50％)。将母液真空蒸发，获得油状物(840mg，54％纯度)。 

ESI-MS：399.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]9.8(bs，2H)，7.5(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(s，1H)，6.8(dd，1H)，6.0(m，1H)，5.5(m，2H)，3.7(m，2H)，3.4(m，1H)，3.2(dd，1H)，3.1(s，3H)，3.0-2.8(m，4H)，2.3(m，1H)，1.9(m，1H)，1.3(d，6H). 

实施例10

4-异丙基-N-甲基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

将N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-N-甲基-苯磺酰胺(840mg，54％纯度，1.13mmol)和10％披钯碳(50mg)在乙酸乙酯(25ml)中的混合物氢化过夜。将催化剂过滤，并在真空下除去溶剂，获得油状物(720mg)。把该粗产物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，并收集沉淀物，获得所需产物(100mg，22％)。 

ESI-MS：401.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]9.5(bs，2H)，7.5(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(s，1H)，6.8(d，1H)，3.4(m，1H)，3.2(dd，1H)，3.1(s 3H)，3.0-2.8(m，6H)，2.3(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m，2H)，1.3(d，6H)，1.0(t，3H). 

实施例11(参考)

N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺及其5-区域异构体 

11.1(3-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯 

把硝酸铋五水合物(1.02g，2.10mmol)加到氨基甲酸苄酯(3.2g，21.16mmol)和环己-2-烯酮(2ml，20.59mmol)在CH₂Cl₂(2ml)中的混合物中，并将所得浆液于室温剧烈搅拌过夜。然后把CH₂Cl₂(20ml)加到混合物中，并将其通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，并将有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，3∶1)，获得本标题化合物(4.81g，94％)，为浅黄色树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝248.3[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)1.71(m，2H)，1.97(m，1H)，2.10(m，1H)，2.27(m，2H)，2.37(m，1H)，2.71(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.99(bs，1H)，4.77(bs，1H)，5.09(s，2H)，7.35(m，5H). 

11.2(3-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基)-氨基甲酸苄酯 

将1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮(3.66g，18.38mmol)和(3-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯(4.55g，18.39mmol)在甲醇氨(1M，140ml)中的混合物于65℃加热1.5小时。然后将其浓缩并在CH₂Cl₂中蒸煮。将有机层用H₂O(x2)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物用硅胶色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，3∶1)，获得了1/2的5和7位区域异构体的混合物(4.51g，75％两步)，为浅黄色树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝328.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.83(m，1.5H)，2.01(m，1H)，2.20(m，1.5H)，2.90(dd，J ＝18.1，8.7Hz，1H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(t，J＝6.4Hz，1H)，3.43(dd，J＝18.1，5.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.81(bs，1H)，5.03(bs，1H)，5.12(s，2H)，5.19(s，1H)，7.36(m，7.5H)，8.19(bs，1H)，8.46(bs，0.5H)，9.20(d，J＝1.9Hz，1H)，9.23(d，J＝2.1Hz，0.5H). 

11.3[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基]-氨基甲酸苄酯 

把(3-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基)-氨基甲酸苄酯(1g，3.05mmol)溶解在EtOH(25ml)中，并加入SnCl₂.2H₂O(3.44g，15.24mmol)。将所得混合物回流14小时，然后真空下除去溶剂。把原料溶解在乙酸乙酯中，并相继用2N NaOH水溶液(x2)和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，通过硅藻土垫过滤并蒸发。然后把粗材料溶解在CH₂Cl₂(60ml)中，并滴加吡啶(370μl，4.53mmol)，继之滴加4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(620μl，3.65mmol)。于室温搅拌过夜之后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，并相继用1N HCl水溶液、饱和NaHCO₃和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物用硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得了1/2的5和7位区域异构体的混合物(1.32g，83％两步)，为淡黄色树胶状物。 

MS(ESI+)m/z ＝522.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.74(m，1.5H)，1.89(m，1H)，2.08(m，1.5H)，2.72(dd，J ＝17.2，8.6Hz，1H)，2.82(m，3H)，3.21(dd，J＝17.2，5.0Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.86(d，J＝7.2Hz，1.5H)，5.10(m，3.5H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(m，8.5H)，7.47(s，0.5H)，7.81(d，J ＝8.6Hz，3H)，7.99(s，1H)，8.15(s，0.5H). 

11.4N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺及其5-区域异构体 

把10％Pd/C(150mg)悬在[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基]-氨基甲酸苄酯(558mg，1.07mmol)在MeOH(25ml)中的溶液内，并将所得混合物在H₂(1atm)下于室温搅拌3小时。然后将其通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，获得游离碱。然后将后者溶解在THF(20ml)中，把此溶液冷却至0℃。然后加入丙酰氯(94μl，1.07mmol)和三乙胺(150μl，1.07mmol)，把此混合物升温至20℃，并搅拌另外2小时。然后将其用CH₂Cl₂稀释，并相继用1N HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物用硅胶色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶4)获得本标题化合物(268mg，56％两步)，为白色固体及其5-区域异构体(130mg，27％两步)，为树胶状物。 

N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺： 

MS(ESI+)m/z ＝444.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，1.71(m，1H)，2.08(m，1H)，2.23(q，J＝7.6Hz，2H)，2.68(dd，J＝17.1，9.2Hz，1H)，2.82(m，2H)，3.18(dd，J＝17.2，5.2Hz，1H)，4.28(m，1H)，5.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J ＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H). 

N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺： 

MS(ESI+)m/z ＝444.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.19(t，J ＝7.6Hz，3H)，1.70(m，2H)，1.92(m，2H)，2.07(m，1H)，2.25(m，2H)，2.88(m，2H)，5.16(dd，J ＝14.0，8.2Hz，1H)，5.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(bs，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H). 

实施例12(参考)

N-(7-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 

向N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺(260mg，0.58mmol)在THF(10ml)中溶液内滴加1M BH₃·THF(5.8ml)和混合物在室温搅拌6小时。然后通过仔细加入1N HCl水溶液(10ml)将其中止，并将所得溶液在回流下加热4小时。然后将溶液冷却至室温，用2N NaOH溶液调节至pH～8，并用CH₂Cl₂稀释。分离有机层，将有机相干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发，获得粗材料，将其用快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶MeOH、95∶5)，获得本标题化合物(160mg，64％)，为白色固体。 

MS(ESI+)m/z＝430.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.53(m，2H)，1.65(m，1H)，2.04(m，1H).2.69(m，4H)，2.84(m，1H)，3.10(m，2H)，3.67(bs，2H)，7.27(m，3H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.95(bs，1H). 

实施例13(参考)

N-(5-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 

按照前面描述的相同方法，将N-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺(120mg，0.27mmol)在THF(10ml)中的混合物用1M BH₃.THF(2.7ml)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶2)，获得本标题化合物(66mg，57％)，为白色固体。 

MS(ESI+)m/z＝430.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)：(ppm)0.85(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40(m，3H)，1.67(m，2H)，2.86(m，2H)，2.43(m，2H)，2.68(m，2H)，3.68(bs，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J ＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H). 

实施例14

N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺和N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺(参考)

14.1[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基]-氨 基甲酸苄酯及其5-区域异构体 

按照实施例11.3中描述的相同方法，将(3-硝基-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基)-氨基甲酸苄酯(1g，3.05mmol)在EtOH(25ml)中的混合物用SnCl₂.2H₂O(3.44g，15.24mmol)处理。然后将所得胺在CH₂Cl₂(50ml)中的混合物用吡啶(500μl，6.13mmol)和4-异丙基苯磺酰氯(655μl，3.65mmol)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶1)，获得了1/2的5和7位区域异构体的混合物(872mg，60％两步)，为淡黄色树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝480.1[M+H]⁺. 

14.2N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺和N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺 

按照前面描述的相同方法，将[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5和7-基]-氨基甲酸苄酯(412mg，0.86mmol)在MeOH(18ml)中的混合物在10％Pd/C(100mg)存在下，在H₂(1atm)下进行氢化。将所得胺在THF(15ml)中的混合物用丙酰氯(75μl，0.86mmol)和三乙胺(120μl，0.86mmol)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶9)，获得本标题化合物(290mg，58％两步)，为白色固体，及其5-区域异构体(136mg，27％两步)，为白色固体。 

N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺： 

MS(ESI+)m/z＝402.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)，1.72(m，1H)，2.07(m，1H)，2.21(q，J＝7.6Hz，2H)，2.68(dd，J＝17.1，8.9Hz，1H)，2.81(m，2H)，2.95(m，1H)，3.17(dd，J＝17.1，5.2Hz，1H)，4.30(m，1H)，5.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H). 

N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺： 

MS(ESI+)m/z＝402.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(d，J＝7.0Hz，6H)，1.70(m，2H)，1.91(m，2H)，2.06(m，1H)，2.26(q，J ＝7.6Hz，2H)，2.86(m，2H)，2.94(m，1H)，5.16(dd，J＝13.8，8.2Hz，1H)，5.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝2.3Hz，1H). 

实施例15

4-异丙基-N-(7-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-苯磺酰胺 

按照上面描述的相同方法，将N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-7-基]-丙酰胺(90mg，0.22mmol)在THF(5ml)中的混合物用1M BH₃.THF(2.2ml)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶MeOH、95∶5)，获得本标题化合物(52mg，60％)，为白色固体。 

MS(ESI+)m/z＝388.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)，1.56(m，2H)，1.66(m，1H)，2.06(m，1H)，2.72(m，4H)，2.85(dt，J ＝17.1，5.3Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.14(dd，J＝16.8，4.6Hz，1H)，3.62(bs，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝2.3Hz，1H). 

实施例16(参考)

4-异丙基-N-(5-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-苯磺酰胺 

按照上面描述的相同方法，N-[3-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基]-丙酰胺(136mg，0.33mmol)在THF(10ml)中的混合物用1M BH₃·THF(3.3ml)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1∶2)，获得本标题化合物(74mg，56％)，为白色固体。 

MS(ESI+)m/z ＝388.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz， _6H)，1.51(m，2H)，1.75(m，3H)，1.96(m，3H)，2.59(m，2H)，2.86(m，3H)，3.73(m，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H). 

实施例17

N-[6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-苯并二氢吡喃-3-基]-丙酰胺 

17.1N-苯并二氢吡喃-3-基-丙酰胺 

将苯并二氢吡喃-3-基胺(5.00g，33.5mmol)和三乙胺(5.09g，50.27mmol)在THF(70mL)中的溶液于-5℃进行搅拌，并滴加丙酸酐(4.36g，33.5mmol)。将混合物于室温搅拌2小时之后，除去溶剂并加入乙酸乙 酯/水。将有机层用柠檬酸溶液(5％)洗涤并用MgSO₄干燥。把过滤的溶液浓缩，获得黄褐色固体(5.40g，78％)。 

MS(ESI)m/z：206.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]7.15(t，1H)，7.06(d，1H)，6.88(t，1H)，6.82(d，1H)，5.76(br s，1H)，4.50(m，1H)，4.12(m，2H)，3.12(dd，1H)，2.72(d，1H)，2.16(q，2H)，1.25(t，3H). 

17.2N-(6-硝基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙酰胺 

用上述方法进行硝化。获得产物为红色油状物(1.40g)。 

MS(ESI)m/z：251.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]8.07(s，1H)，8.00(m，2H)，6.97(d，1H)，4.22(m，2H)，3.12(dd，1H)，2.80(dd，1H)，2.14(q，2H)，1.16(t，3H). 

17.3N-(6-氨基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙酰胺 

用上述方法进行SnCl₂还原。获得产物为褐色固体(3.63g，65％)。 

MS(ESI)m/z：221.1[M+H]+ 

17.4N-[6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-苯并二氢吡喃-3-基]-丙酰胺 

用上述方法进行磺酰胺偶联。获得产物为黄色油状物(0.46g，31％)。 

MS(ESI)m/z：403.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.66(d，J 8.2，2H)，7.39(d，J 8.2，2H)，7.00(s，1H)，6.81(m，2H)，6.70(m，1H)，5.83(d，1H)，4.40(m，1H)，2.92(m，2H)，2.65(m，1H)，2.15(m，2H)，1.15(m，9H). 

实施例18

4-异丙基-N-(3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-6-基)-苯磺酰胺 

把N-[6-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-苯并二氢吡喃-3-基]-丙酰胺(0.48g，1.20mmol)溶解在THF(5mL)中，并于0℃滴加到搅拌的LiAlH4(0.43g，11.3mmol)在THF(5mL)中的悬浮液内。将所得混合物于室温 搅拌18小时。将该溶液加热回流3小时。冷却并通过加入2N HCl中止反应。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液真空蒸发，获得产物，将其进一步用制备HPLC进行纯化(20-90％MeOH)，获得白色固体(10mg，6％)。 

MS(ESI)m/z：389.1[M+H]⁺

实施例19

N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-8-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

19.1(4aS，10bS)-8-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉 

把反式-(4a，10b)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉(5.00g，26.7mmol)溶解在冷却至5℃的浓H₂SO₄(14.2mL)中。搅拌15分钟之后，以少量多次的方式加入硝酸钾固体(2.90g，29.0mmol)以便将温度保持在5℃以下。将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升至室温并搅拌18小时。把反应溶液倒在冰(200g)上，并收集黄色沉淀物(3.92g)。该沉淀物确定是所需产物的硫酸盐。将溶液用50％NaOH/H₂O调节至pH11，用乙酸乙酯(150mL)萃取并将有机相用MgSO₄干燥。将过滤的溶液浓缩，获得红色油状物(1.96g)。总产率76％。 

MS(ESI)m/z：233.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]区域异构体8.08-7.95(m，1H)，7.73-7.58(m，1H)，7.41(m，1H)，3.05(m，3H)，2.60(m，2H)，2.42(m，2H)，1.92(m，1H)，1.80(m，1H)，1.64(m，2H)，1.22(m，1H). 

19.2(4aS，10bS)-4-烯丙基-8-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉 

把(4aS，10bS)-8-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉(0.50g，1.51mmol)溶解在THF(30mL)中，并加入烯丙基溴(0.40g，3.30mmol)。将溶液于50℃搅拌8小时，于室温搅拌18小时，然后蒸发。把残余物在乙酸乙酯和NaOH(2M)之间分配，将有机相分离并用MgSO₄干燥。将过滤的溶液浓缩，并用柱色谱法进行分离(二氯甲烷：0-3％MeOH)，获得产物为黄色油状物(0.40g，97％)。 

MS(ESI)m/z：273.2[M+H]⁺

19.3(4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-8-基胺 

把(4aS，10bS)-4-烯丙基-8-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉(0.85g，3.12mmol)溶解在MeOH(50mL)中，并加入氯化锡(3.50g，15.5mmol)。将溶液加热回流3小时，然后蒸发。把残余物在乙酸乙酯和NaOH(2M)之间分配，将有机相分离并用MgSO₄干燥。将过滤的溶液浓缩，并用制备HPLC进行分离(20-90％MeOH)，获得3氨基异构体。获得产物为黄色油状物(0.35g，46％)。 

MS(ESI)m/z：243.3[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]6.90(d，1H)，8.35(d，1H)，6.25(s，1H)，5.87(m，1H)，5.12(m，2H)，3.42(m，1H)，3.04(m，1H)，2.90(m，1H)，2.64(m，2H)，2.34(m，2H)，2.13(m，2H)，1.95(m，1H)，1.62(m，2H)，1.39(m，1H)，1.00(m，1H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]146.1(s)，135.7(s)，135.3(d)，126.4(s)，125.6(d)，117.1(t)，113.2(d)，112.2(d)，63.9(d)，55.4(t)，52.8(t)，41.3(d)，29.4(t)，28.6(t)，26.3(t)，24.9(t). 

19.4N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-8-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

把(4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-8-基胺(60mg，0.23mmol)溶解在吡啶-二氯甲烷(1∶2，7.5mL)中，并冷却至5℃.加入4-异丙基苯磺酰氯(50mg，0.24mmol)，并将溶液在5℃搅拌3小时。将溶液蒸发，在乙酸乙酯和水之间分配，将有机相分离并用MgSO₄干燥。把过滤的溶液浓缩，并用柱色谱法进行分离(二氯甲烷-3％MeOH)，获得油状物。把该油状物溶解在乙酸乙酯，并加入HCl(4M，在二烷中的溶液)，获得产物为白色固体(20mg，15％)。 

MS(ESI)m/z：425.2[M+H]⁺

将实施例19中描述的方法用于制备实施例20和21化合物。该化合物用以下物理数据表征： 

实施例20

N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-9-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

20.1(4aS，10bS)-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉 

MS(ESI)m/z：233.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]8.13(s，1H)，8.03(d，1H)，7.43(d，1H)，4.05(br s，1H)，3.38(m，1H)，2.97(m，3H)，2.64(m，1H)，2.15(d，1H)，1.99(m，1H)，1.88(m，2H)，1.46(m，2H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]146.1(s)，143.7(s)，138.2(d)，130.1(d)，121.3(d)，120.6(d)，56.3(d)，43.7(t)，27.8(t)，26.4(t)，25.5(t)，22.1(t). 

20.2(4aS，10bS)-4-烯丙基-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉 

规模1.51g.产率：97％ 

MS(ESI)m/z：273.0[M+H]+ 

20.3(4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-9-基胺 

规模0.73g.产率59％ 

MS(ESI)m/z：243.3[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]6.47(d，1H)，6.28(s，1H)，6.13(d，1H)，5.67(m，1H)，5.40(br s，2H)，4.93(m，2H)，3.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(d，1H)，2.41(m，2H).2.11(m，2H)，1.93(m，2H)，1.85(m，1H)，1.47(m，2H)，1.15(m，1H)，0.82(m，1H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]148.2(s)，139.1(s)，135.1(d)，128.4(d)，122.8(s)，117.2(t)，112.2(d)，110.9(d)，63.7(d)，55.4(t)，52.7(t)，41.9(d)，29,3(t)，27.6(t)，26.5(t)，24.9(t). 

20.4N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-9-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

上文描述的方法。规模0.73g。产率45％。 

MS(ESI)m/z：425.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.68(d，2H)，7.42(d，2H)，6.92(m，3H)，6.00(m，1H)，5.52(m，2H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.41(m，1H)，3.05-2.85(m，4H)，2.75(m，2H)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，2.00(m，2H)，1.78(m，1H)，1.30(m，1H)，1.19(d，6H). 

实施例21

N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-7-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

21.1(4aS，10bS)-4-烯丙基-7-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉 

上文描述的方法，只是：室温反应18小时。产率51％。 

MS(ESI)m/z：273.0[M+H]⁺

21.2(4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-7-基胺 

规模0.85g。产率：46％ 

MS(ESI)m/z：243.3[M+H]⁺

21.3N-((4aS，10bS)-4-烯丙基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢-苯并[f]喹啉-7-基)-4-异丙基-苯磺酰胺 

上文描述的方法。规模0.26g。产率53％。转化为HCl盐。 

MS(ESI)m/z：425.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]11.38(brs，1H)，9.56(br s，1H)，7.60(d，2H)，7.44(d，2H).7.21(d，2H).7.11(t，1H)，6.84(d，1H)，6.00(m，1H)，5.50(m，2H)，3.85(m，1H)，3.75(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，3H)，2.60(m，2H)，2.28(m，1H)，2.00(m，2H)，1.68(m，1H)，1.40(m，1H)，1.19(d，6H). 

¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]153.5(s)，138.0(s)，134.1(s)，132.0(s)，127.0(d)，126.5(d)，126.3(d)，124.6(t)，124.4(d)，123.9(d)，62.8(d)，53.8(t)，51.2(t)，35.2(t)，33.3(d)，28.8(t)，23.3(q)，22.8(t)，22.1(t). 

实施例22

反式-4-异丙基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉- 7-基)-苯磺酰胺 

22.1反式-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉 

本化合物是如同Organic Process Research & Development，2003，904-12中对(4aR，10aR)-9-甲氧基-1-甲基-6-三甲基甲硅烷基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢苯并[g]喹啉的描述制备的。 

ESI-MS：[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]7.1-8.0(几个m，4H)，3.15(m，1H)，3.0(m，1H)，2.9(m，1H)，2.6-2.8(几个m，3H)，2.55(m，1H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H)，1.6(m，2H)，1.2(m，1H). 

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.0-7.1(几个m，4H)，2.95(m，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3-2.6(几个m，4H)，1.85(m，1H)，1.55(m，1H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.05(m，1H). 

22.2反式-1-(3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮 

把5.33g反式-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉(28.46mmol)溶解在70ml四氢呋喃中，然后于-5℃加入5.76g三乙胺(56.9mmol)和4.07g丙酸酐(31.3mmol)在10ml四氢呋喃中的混合物。于-5℃搅拌2小时后，加入4ml浓氨水，将反应混合物蒸发至干，加入100ml乙酸乙酯，并用60ml水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得7.79g所需产物。 

ESI-MS：244.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm] 

22.3反式-1-(7-硝基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮 

把2.5g反式-1-(3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮(10.27mmol)溶解在25ml硝基甲烷中，于-5℃至-10℃，在30分钟内加入0.71ml硝酸(10.27mmol)、1.5ml水和9.5ml硫酸(170mmol)。在冷却状态下将搅拌持续1.5小时，然后倒在碎冰上。将水相用乙酸乙酯萃取两次，把合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得2.7g硝化了的产物，为几个硝基-异构体的混合物，将其用于随后的反应而不用进一步纯化。 

ESI-MS：289.1[M+H]⁺

22.4反式-1-(7-氨基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮 

把包括其区域异构体在内的2.7g反式-1-(7-硝基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮(9.36mmol)溶解在100ml甲醇中，加入11g二氯化锡(48.75mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌1.5小时。除去甲醇，并将残余物用1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯处理，通过硅藻土垫过滤，将有机相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。把合并的有机层硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将粗产物通过制备HPLC进行纯化(DeltaPak，直径40mm)用甲醇/水/1％乙酸作为洗脱剂，获得0.04g 6-氨基-异构体、0.1g 7-氨基-异构体、0.14g 8-氨基-异构体和0.19g 9-氨基-异构体。 

6-氨基-异构体： 

ESI-MS：259.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]6.95(m，1H)，6.5(m，2H)，3.8(m，非常宽，2H)，3.55(m，非常宽，2H)，3.1(m，非常宽，2H)，2.6-2.8(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.15(m，1H)，1.7-2.0(几个m，4H)，1.3(m，1H)，1.15(m，3H). 

7-氨基-异构体： 

ESI-MS：259.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]6.9(m，1H)，6.5(m，1H)，6.4(m，1H)，3.7(m，非常宽，2H)，3.55(m，非常宽，2H)，3.1(m，非常宽，2H)，2.3-2.8(几个m，5H)，1.65-2.0(几个m，4H)，1.3(m，1H)，1.15(m，3H). 

8-氨基-异构体： 

ESI-MS：259.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]6.85(m，1H)，6.5(m，1H)，6.4(m，1H)，3.3-4.2(m，非常宽，4H)，3.1(m，非常宽，2H)，2.55-2.8(m，2H)，2.25-2.5(m，3H)，1.9(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，1H)，1.15(m，3H). 

9-氨基-异构体： 

ESI-MS：259.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]6.95(m，1H)，6.5(m，2H)，3.4-4.0(m，非常宽，4H)，3.0-3.3(m，非常宽，2H)，2.8(m，1H)，2.55(m，1H)，2.2-2.45(m，3H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，1H)，1.15(m，3H). 

22.5反式-4-异丙基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺 

把1.21g反式-1-(7-氨基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮(0.38mmol)溶解在2ml吡啶中。于0-4℃，加入0.08g 4-异丙基-苯磺酰氯(0.4mmol)，并将反应在冷却下搅拌1小时。加入40ml1N盐酸水溶液和乙醚，把相分离，并将水层用乙醚萃取两次。把有机相合并，用水洗涤三次，用1N盐酸水溶液酸化，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得0.118g产物。 

ESI-MS：441.1[M+H]⁺

实施例23

反式-4-异丙基-N-(1-丙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺 

把0.18mg反式-4-异丙基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺(0.268mmol)溶解在7ml四氢呋喃中。加入1.4ml1M硼烷-四氢呋喃-络合物在四氢呋喃中的混合物，并将反应在回流下搅拌30分钟。加入2ml 2N盐酸水溶液，将反应在回流下再搅拌3小时，并减压除去溶剂。加入用氢氧化钠调节至pH 9的水，并将水相用乙醚萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并除去溶剂。将残余物通过在chromabond柱上用环己烷/乙酸乙酯1∶3作为洗脱剂进行硅胶色谱法进行纯化，获得0.0155g所需产物。 

ESI-MS：427.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]7.8(d，2H)，7.2(d，2H)，6.9(m，1H)，6.7(m，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.5-2.75(几个m，3H)，2.05-2.5(几个m，4H)，1.8(m，1H)，1.6(m，3H)，1.45(m，2H)，1.2(m，6H)，0.8(m，3H). 

实施例24

反式-4-异丙基-N-(1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺 

按照实施例20的相同的色谱法，可以获得0.0227g仲胺。 

ESI-MS：385.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃)：δ[ppm]7.7(d，2H)，7.25(d，2H)，6.9(m，1H)，6.75(m，2H)，3.1(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，2H)，2.6(m，2H)，2.35(m，1H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，1.45(m，1H)，1.2(m，6H)，1.1(m，1H). 

实施例25

反式-4-三氟甲基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺 

把反式-(7-氨基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮和反式-(8-氨基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-1-基)-丙-1-酮的0.792g(3.065mmol)1∶1混合物溶解在20ml吡啶中。于0-4℃，加入0.75g 4-三氟甲基-苯磺酰氯(3.066mmol)，并将反应在冷却下搅拌2小时。将吡啶蒸发，并将残余物在20％柠檬酸水溶液和乙醚之间分配。将水层用乙醚萃取两次，并将合并的有机相用20％柠檬酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得1.327g产物。 

MSD：467.1g/mol 

ESI-MS：467.1[M]⁺

实施例26

反式-4-三氟甲基-N-(1-丙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺 

按照实施例27的色谱法纯化-其描述还原相应的丙酰基前体的7-和8-异构体的1∶1混合物，获得22.5mg本标题化合物。 

实施例27

反式-4-三氟甲基-N-(1-丙基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-8-基)-苯磺酰胺 

向0.035g氢化铝锂(0.922mmol)在2.5ml四氢呋喃中的悬浮液中，于4℃加入反式-4-三氟甲基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-7-基)-苯磺酰胺与反式-4-三氟甲基-N-(1-丙酰基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-苯并[g]喹啉-8-基)-苯磺酰胺(0.429mmol)的0.2g 1∶1混合物在2.5ml四氢呋喃中的溶液。于10℃搅拌5分钟之后，仔细地加入1ml水，将溶剂蒸发，并将残余物用乙醚和水处理。将水相用乙醚萃取，并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将粗产物通过通过制备HPLC进行纯化(压缩柱，Delta Pack 40mm直径)，用由甲醇/水/0.1％乙酸构成的梯度溶剂作为洗脱剂；级分3，m＝31.9mg(8-异构体)，级分4，m＝22.4mg，级分5-7，m＝22.5mg(7-异构体)， 

ESI-MS：453.3[M+H]⁺

实施例28

N-((S)-6-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

将N-((S)-6-烯丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺(108mg，0.26mmol)与10％披钯碳(25mg)的混合物在乙酸乙酯(12ml)与甲醇(3ml)的混合物中氢化过夜。将催化剂过滤，并在真空下除去溶剂，获得油状物。把该油状物溶解在蒸馏H₂O(30ml)中，并加入几滴浓HCl。将该溶液冻干，获得去烯丙基化产物(60mg，61％)。 

ESI-MS：345.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(bs，1H)，8.2(bs，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，3.7(m，1H)，3.0(m，2H)，2.7(m，3H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)，1.2(d，6H). 

实施例29

N-((R)-6-二丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

把4-异丙基-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺(150mg，0.39mmol)和丙醛(42μl，0.58mmol)溶解在THF(20ml)中。把乙酸(30μl，0.58mmol)和三乙酸基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)相继加 到反应混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。把反应混合物浓缩，并将残余物溶解在H₂O(10ml)和乙酸乙酯(50ml)中。用NaOH(2M)将ph调节至9。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得油状物(95mg)。把该油状物溶解在蒸馏H₂O(30ml)中，并加入几滴浓HCl。将该溶液冻干，获得所需产物(92mg，54％)。 

ESI-MS：429.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(s，1H)，9.9(bs，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，3.6(m，1H)，3.1-2.9(m，6H)，2.8(m，2H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.7(m，5H)，1.2(d，6H)，o.9(t，6H). 

实施例30

N-((S)-6-二丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

把4-异丙基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺(70mg，0.18mmol)和丙醛(42μl，0.58mmol)溶解在THF(20ml)中。把乙酸(19μl，0.27mmol)和三乙酸基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)相继加到反应混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在H₂O(10ml)和乙酸乙酯(50ml)中。用NaOH(2M)将ph调节至9。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得油状物(95mg)。把该油状物溶解在蒸馏H₂O(30ml)中，并加入几滴浓HCl。将该溶液冻干，获得所需产物(21mg，25％)。 

ESI-MS：429.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.2(s，1H)，9.9(bs，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，3.6(m，1H)，3.1-2.9(m，6H)，2.8(m，2H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.7(m，5H)，1.2(d，6H)，0.9(t，6H). 

实施例31

N-[7-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基]-丙酰胺 

31.1(5-氧代-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸苄酯 

按照实施例11.1中描述的相同方法，将6H-吡喃-3-酮(5g，50.96mmol)在CH₂Cl₂(5ml)的混合物用硝酸铋五水合物(5g，10.30mmol)和氨基甲酸苄酯(8.5g，56.22mmol)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，3∶1)，获得本标题化合物(8.11g，64％)，为无色油状物。 

MS(ESI+)m/z＝250.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.67(dd，J＝16.5，2.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.6，5.4Hz，1H)，3.84(brd，J＝11.5Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.8，2.7Hz，1H)，3.99(d，J＝16.1Hz，1H)，4.06(d，J＝16.2Hz，1H)，4.30(br s，1H)，5.10(m，2H)，5.19(m，1H)，7.35(m，5H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)□44.1，47.9，67.0，69.3，74.9，128.1(2C)，128.2，128.5(2C)，136.0，155.4，204.7. 

31.23，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基甲酸苄酯和 

6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯 

将(5-氧代-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸苄酯(750mg，3mmol)和1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮(660g，3.31mmol)在甲醇氨(1M，6ml)中的溶液在密封的管形瓶中于120℃照射20分钟。然后把混合物浓缩，并将所得残余物溶解在CH₂Cl₂中。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。将所得残余物用硅胶色谱法进行纯化(庚烷∶乙酸乙酯，3∶1)，获得7.5/1(632mg，64％)作为主要产物的6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯以及作为次要加合物的3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。分离少量各个级分以提供完全表征。 

3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基-氨基甲酸苄酯：白色固体 

MS(ESI+)m/z＝330.1[M+H]⁺. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.10(dd，J＝18.1，3.5Hz，1H)，3.34(dd，J＝18.2，5.3Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.39(br s，1H)，5.02(br s，1H)，5.10(s，2H)，7.33(m，5H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.98(d，J＝2.0Hz，1H)； 

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ34.9，43.7，67.2，68.7，118.6，128.2(2C)，128.3，128.5(2C)，135.8，137.2，143.6，148.0，150.3，155.4. 

C₁₆H₁₆N₃O₅的分析计算值：C，58.36；H，4.59；N，12.78；O，24.29.实测值：C，58.76；H，5.00；N，12.23；O，24.12. 

6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基-氨基甲酸苄酯：淡黄色固体 

MS(ESI+)m/z ＝330.1[M+H]⁺. 

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.96(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.9，2.9Hz，1H)，4.80(d，J＝17.4Hz，1H)，4.94(d，J＝17.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，5.13(d，J ＝12.3Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(m，5H)，8.61(d，J ＝1.6Hz，1H)，9.29(d，J＝1.9Hz，1H)； 

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ46.7，67.3，68.8，69.8，128.1(2C)，128.3，128.5(2C)，130.9，131.8，135.8，143.2，144.1，155.8，160.8； 

C₁₆H₁₆N₃O₆分析计算：C，58.36；H，4.59；N，12.76；O，24.29.实测：C，58.46；H，4.80；N，12.59；O，23.98. 

31.3N-(3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)丙酰胺和 

N-(6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酰胺 

将3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基氨基甲酸苄酯和6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(6.54g，26.23mmol)在CH₂Cl₂(55ml)中的混合物于0℃进行搅拌，并加入33％HBr在乙酸(45ml)中的混合物。将该溶液于0℃再搅拌1小时，然后于室温搅拌2小时。然后除去溶剂。把粗产物溶解在CH₂Cl₂/H₂O 1/1(80ml)中，并用2N NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～10。把层分离之后，将有机相用H₂O(x2)洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。把残余物溶解在CH₂Cl₂(400ml)中，并将溶液冷却至0℃。加入丙酰氯(4,54ml，52mmol)和三乙胺(7.22ml，52mmol)，然后将混合物升温至20℃并搅拌4.5小时。将溶液相继用1NHCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并蒸发。在丙酮中立即结晶，获得N-(6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酰胺的纯级分(2.2g，33％两步)，为白色固体。将剩余的混合物进行硅胶色谱法纯化(庚烷∶乙酸乙酯，1.5∶3.5然后CH₂Cl₂∶CH₃OH、95∶5)，获得N-(6，8-二氢-3-硝基-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5-基)丙酰胺(1.15mg，17％两步)和N-(3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)丙酰胺(445mg，7％两步)的另一部分，为白色固体。 

N-(3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)丙酰胺： 

MS(ESI+)m/z＝252.1[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，2.21(q，J＝7.8Hz，2H)，3.08(dd，J＝18.3，4.0Hz，1H)，3.35(dd，J＝18.3，5.5Hz，1H)，4.25(m，2H)，4.65(m，1H)，5.57(brs，1H)，7.93(d，J ＝1.9Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H). 

31.4N-(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酰胺 

把N-(3，4-二氢-7-硝基-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)丙酰胺(445mg，1.76mmol)溶解在乙醇(80ml)中，并加入SnCl₂·2H₂O(2g，8.82mmol)。将所得混合物回流8小时，然后在真空下除去溶剂。把原料溶解在乙酸乙酯，并相继用2N NaOH水溶液(2x)和水洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，通过硅藻土垫过滤并蒸发，获得粗制N-(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酰胺(390mg，99％)，为浅黄色粉末状物。 

31.5N-[7-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基]-丙酰胺 

把一部分粗制N-(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酰胺(100mg，0.45mmol)溶解在CH₂Cl₂/吡啶9/1(20ml)中，并滴加4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(100μl，0.58mmol)。于室温搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩，并将残余物用硅胶色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶CH₃OH、97∶3)，获得本标题化合物(94mg，步骤31.4和31.5，47％)，为树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝446.1[M+H]⁺

实施例32

N-[7-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基]-丙酰胺 

按照实施例31.5中描述的同样方法，将一部分粗N-(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酰胺(100mg，0.45mmol)在CH₂Cl₂/吡啶9/1(20ml)中的混合物用4-异丙基苯磺酰氯(130μl，0.72mmol)处理。用快速色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶甲醇，97∶3)，获得本标题化合物(85mg，步骤31.4和本步骤，47％)，为树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝404.1[M+H]⁺

实施例33 

N-{7-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基}-丙酰胺 

按照实施例31.5中描述的同样方法，将一部分粗制N-(7-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基)-丙酰胺(95mg，0.43mmol)在CH₂Cl₂/吡啶9/1(10ml)中的混合物用4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰氯(132mg，0.55mmol)处理。用快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶MeOH、97∶3)，获得本标题化合物(100mg，步骤31.4和本步骤，55％)，为树胶状物。 

MS(ESI+)m/z＝422.1[M+H]⁺

实施例34

N-(3-丙基氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-7-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 

向N-[7-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(93mg，0.20mmol)在THF(20ml)中的溶液内，滴加1M BH₃·THF(2.08ml，2.08mmol)，并将混合物于室温搅拌12小时。然后通过仔细地加入1N HCl水溶液(8ml)将其中止，并将所得溶液在回流下加热4小时。把溶液冷却至室温，用2N NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～8，并用CH₂Cl₂稀释。将层分离，把有机相干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发，获得粗制材料，将其通过快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶甲醇，97∶3)，获得本标题化合物(70mg，78％)，为白色非晶形固体。 

MS(ESI+)m/z＝432.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(m，2H)，2.69(t，1H，J＝7.3Hz，2H)，2.78(dd，J＝16.9，6.5Hz，1H)，3.10(dd，J ＝16.9，4.8Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.98(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，4.16(m，3H)，6.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H). 

实施例35

4-异丙基-N-(3-丙基氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-7-基)-苯磺酰胺 

按照实施例34中描述的同样方法，将N-[7-(4-异丙基-苯磺酰基氨基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(85mg，0.21mmol)在THF(10ml)中的混合物用1M BH₃·THF(2.1ml，2,1mmol)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶甲醇，97∶3)，获得本标题化合物(50mg，61％)，为白色非晶形固体。 

MS(ESI+)m/z＝390.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)，1.52(m，2H)，2.69(t，1H，J＝7.3Hz，2H)，2.78(dd，J＝16.9，6.9Hz，1H)，2.93(m，1H)，3.09(dd，J＝16.8，4.8Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.90(m，1H)，3.92(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，4.17(d，J＝10.1Hz；1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.71(d，J ＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H). 

实施例36 

4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-(3-丙基氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-7-基)-苯磺酰胺

按照实施例34中描述的同样方法，将N-(7-[4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-3-基}-丙酰胺(100mg，0.27mmol)在THF(15ml)中的混合物用1M BH₃·THF(2.3ml，2.3mmol)处理。将粗产物用快速柱色谱法进行纯化(CH₂Cl₂∶甲醇，97∶3)，获得本标题化合物(50mg，52％)，为白色固体。 

MS(ESI+)m/z＝408.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz，CH₃OH-d₄)：δ(ppm)0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61(m，2H)，2.93(m，1H)，3.00(m，2H)，3.09(m，1H)，3.28(dd，J＝18.1，5.9Hz，1H)，3.81(m，1H)，4.18(m，1H)，4.31(d，J＝6.2Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.43(d，J＝6.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(bs，1m). 

实施例37

4-唑-5-基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

步骤1.磺酰胺偶联；按照上面描述的方法，例如实施例6.3。产率：1.57g(88％) 

步骤².除去BOC(叔丁氧基羰基)基团是按照上面描述的方法实现的，例如实施例6.4(HCl/二烷/CH₂Cl₂)。 

规模0.59g.产率：40％。 

HCl盐。 

MS(ESI)m/z：449.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.24(s，1H)，8.80(m，2H)，8.53(s，1H)，7.84(m，4H)，6.98(d，1H)，6.88(m，2H)，3.39(m，1H)，3.07(m，1H)，2.91(m，2H)，2.72(m，3H)，2.16(m，1H)，1.63(m，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例38

5-唑-5-基-噻吩-2-磺酸((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 

步骤1.磺酰胺偶联；按照上面描述的方法，例如实施例6.3 

步骤2.除去BOC(叔丁氧基羰基)基团是按照上文描述的方法实现的，例如实施例6.4.产率：110mg(74％基于两个步骤) 

MS(ESI)m/z：418.0[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.50(s，1H)，8.62(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50(m，2H)，7.00(m，4H)，3.12(m，1H)，2.93(m，2H)，2.76(t，1H，J＝7.3Hz，2H)，2.16(m，1H)，1.63(m，3H)，1.47(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例39

5-异唑-5-基-噻吩-2-磺酸((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 

步骤1.磺酰胺偶联；按照上文描述的方法，例如实施例6.3。 

步骤2.BOC脱保护；按照上文描述的方法，例如实施例6.4。量130mg。产率：87％以两步计算。 

转化为HCl盐酸盐。 

MS(ESI)m/z：418.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.55(s，1H)，8.70(br s，2H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.08(m，2H)，6.96(m，2H)，3.10(m，1H)，2.92(m，2H)，2.76(m，3H)，2.15(m，1H)，1.63(m，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例40 

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺-外消旋体 

步骤1.磺酰胺偶联；按照上文描述的方法，例如实施例6.3。量900mg。产率100％ 

步骤2.BOC脱保护；按照上文描述的方法，例如实施例6.4.量700mg。产率：88％ 

转化为HCl盐。 

MS(ESI)m/z：441.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.23(br s，1H)，8.72(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，6.88(m，3H)，3.92(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，3H)，2.16(m，1H)，1.63(m，3H)，1.41(d，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例41

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺 

用手性HPLC分离实施例40中获得的外消旋化合物。量40mg。80％收率。 

MS(ESI)m/z：441.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.23(br s，1H)，8.72(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，6.88(m，3H)，3.92(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，3H)，2.16(m，1H)，1.63(m，3H)，1.41(d，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例42

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基)-苯磺酰胺 

用手性HPLC分离实施例40的外消旋化合物。量50mg。100％收率。 

MS(ESI)m/z：441.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]10.23(br s，1H)，8.72(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，6.88(m，3H)，3.92(m，1H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，3H)，2.16(m，1H)，1.63(m，3H)，1.41(d，3H)，0.91(t，J ＝7.3Hz，3H). 

实施例43

5-异唑-3-基-噻吩-2-磺酸((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 

步骤1.磺酰胺偶联；按照上文描述的方法，例如实施例6.3，量100mg。产率：59％ 

步骤2.BOC脱保护；按照上文描述的方法，例如实施例6.4，量50mg。产率：57％ 

MS(ESI)m/z：418.0[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ[ppm]7.28(d，1H)，7.07(br s，1H)，6.90(m，4H)，6.60(d，2H)，4.10(m，1H)，3.94(m，1H)，3.03(m，1H)，2.75(m，5H)，2.06(m，2H)，1.53(m，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H). 

实施例44

4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

步骤1.用(R)-3-氟吡咯烷进行Buchwald偶联反应， 

0.200g[(S)-6-(4-溴-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(0.38mmol)、72mg(R)-3-氟吡咯烷(0.57mmol)、51mgNaOtC₄H₉(1.53mmol)、39mg Pd₂(dba)₃(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.04mmol))、47mg BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基)(0.08mmol)在5ml四氢呋喃中于80℃反应48小时，获得95mg(47％)of{(S)-6-[4-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}- 丙基-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。 

步骤2.BOC脱保护；按照下文描述的方法，参见实施例47.2。量：39mg。产率：49％ 

MS(ESI)m/z：432.0[M+H]⁺

实施例45

4-吗啉-4-基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

步骤1.按照实施例44、步骤1中描述的方法，使用吗啉进行Buchwald偶联。量：40mg。产率20％ 

步骤2.BOC脱保护；按照下文描述的方法，参见实施例47.2。量：11mg。产率31％ 

MS(ESI)m/z：430.0[M+H]⁺

实施例46

4-二氟甲氧基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

46.1((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(12.2g，37.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(1.975g，41.14mmol)，并将混合物于室温搅拌15分钟。加入丙基溴(3.74ml，41.14mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把反应混合物倒入冰和H₂O(400ml)的混合物中，并用200ml乙醚萃取两次。将有机层用用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得14.4g粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂，获得本标题化合物(10.5g，76％)。 

46.2((S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，于室温把((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，13.58mmol)溶解在甲苯(150ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(622mg，0.68mmol)和三-叔丁基-膦(412mg，2.04mmol)加到反应混合物中。15分钟后，缓慢加入二-(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(29.86ml 1M在THF中的溶液)，并将反应混合物于100℃ 搅拌1小时。把反应混合物冷却，缓慢加入H₂O(150ml)，并将含水混合物用乙醚萃取几次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得6.9g粗产物(95％产率，57％纯度)。 

46.3[(S)-6-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.93mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中。然后，加入二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)和二氟甲氧基-苯磺酰氯(1.195g，4.93mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物用乙醚处理。将有机层用用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物(2.5g)。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0to 96∶4)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(2.08g，83％)。 

46.44-二氟甲氧基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

把[(S)-6-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(2.08g，4.07mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。加入三氟乙酸(10ml)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙醚(100ml)，并将混合物用饱和NaHCO₃溶液萃取。把乙醚合(ethereal)盐酸盐溶液加到有机层中，并将溶剂蒸发。把乙醚(25ml)加到残余物中，过滤所得晶状产物，获得纯产物(1.41g，77％产率)。 

ESI-MS：411.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：[ppm]10.25(s，1H)，9.0(m，2H)，7.8(d，2H)，7.35(t，J＝70Hz，1H)，7.3(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，0.9(t，3H). 

实施例47

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

47.1丙基-{(S)-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(720mg，2.37mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中。然后，加入二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰氯(761mg，2.37mmol)，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。把溶剂减压蒸发，将残余用水和乙醚处理。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物(1.22g，95％纯度，93％产率)。 

47.2N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

把丙基-{(S)-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.22g，2.07mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。加入三氟乙酸(2ml)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙醚(100ml)，并将混合物用饱和NaHCO₃溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。把残余物用乙酸乙酯溶解，并加入乙醚HCl溶液。将晶状产物过滤，获得纯产物(625mg，65％产率)。 

ESI-MS：427.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz}：δ[ppm]10.25(s，1H)，8.9(m，2H)，7.8(d，2H)，7.55(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.75(q，2H)，3.35(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.95(m，4H)，1.7(m，3H)，0.95(t，3H). 

将实施例46中描述方法的用于制备实施例48-57化合物。该化合物用以下物理数据表征： 

实施例48

4-(2，2-二氟-环丙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：421.35[M+H]⁺

实施例49

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：414.25[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]9.8(s，1H)，8.85(m，2H)，7.5(d，2H)，6.95(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，6.55(d，1H)，3.35(m，1H)，3.25(m，4H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.95(m，4H)，1.7(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例50

4-二甲基氨基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：388.25[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]9.85(s，1H)，9.05(m，2H)，7.55(d，2H)，6.95(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，6.7(d，2H)，3.35(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，7H)，2.75(m，4H)，2.2(m，1H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例51

4-(3-氟-丙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

ESI-MS：405.2[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.1(m，1H)，8.9(m，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，4.5(t，1H)，4.4(t，1H)，3.35(m，1H)，3.05(dd，1H)，2.9(m，2H)，2.75(m，5H)，2.2(m，1H)，1.95(m，2H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例52

5-丙基-噻吩-磺酸((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺，盐酸盐 

将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，然后转化为盐酸盐。 

ESI-MS：393.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.25(s，1H)，8.95(m，2H)，7.35(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(m，2H)，3.4(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.8(m，5H)，2.2(m，1H)，1.8-1.55(m，5H)，0.95(t，3H)，0.9(t，3H). 

实施例53参考

4-氯-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：379.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，8.9(m，2H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例54参考

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-三氟甲基苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：413.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.45(s，1H)，8.9(m，2H)，8.0(s，4H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例55

4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：405.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.2(s，1H)，8.9(m，2H)，7.75(d，2H)，7.5(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.65(s，1H).4.6(d，1H)，4.45(d，1H)，3.4(m，1H)，3.2(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.9(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，1.2(d，3H)，0.95(t，3H). 

实施例56

4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：405.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.2(s，1H)，8.85(m，2H)，7.75(d，2H)，7.5(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，4.6(d，1H)，4.45(d，1H)，3.4(m，1H)，3.2(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，1.2(d，3H)，0.95(t，3H). 

实施例57

4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：425.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.15(s，1H)，9.0(m，2H)，8.35(s，1H)，7.7(s，4H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.9(s，3H)，3.35(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.9(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例58

4-(3-氟-丙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

58.1((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

向(R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺(5.252g，20.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.456g，25.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入三乙胺(21.12ml，152.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，并用NaHCO₃水溶液萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得纯产物(6.4g，98％产率)。 

ESI-MS：270.05/272.05[M+H-C(CH₃)₃]⁺

58.2((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.4g，10.42 mmol)溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中。加入氢化钠(60％在油中的分散液)(625mg，15.63mmol)，并于0℃搅拌1小时。把溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的丙基溴(1.04ml，11.46mmol)于0℃加到反应混合物中。2小时后加入丙基溴(0.2ml，2.20mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把水加到反应混合物中，并用乙醚萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗制产物。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(92∶8)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(3.54g，92％)。 

ESI-MS：312.05/314.05[M+H-C(CH₃)₃]⁺

58.3((R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，于室温把((R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(3.54g，9.61mmol)溶解在甲苯(50ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(440mg，0.48mmol)和三-叔丁基-膦(292mg，1.44mmol)加到反应混合物中。10分钟后，缓慢加入二-(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(21.14ml，1摩尔在THF中的溶液)，并将反应混合物于100℃搅拌1小时。把反应混合物冷却，并缓慢加入水。将有机相用水萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得6.06g粗产物(93％产率，45％纯度)。 

ESI-MS：249.15[M+H-C(CH₃)₃]⁺

58.4{(R)-6-[4-(3-氟-丙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中。然后，加入二甲基氨基吡啶(80mg，0.66mmol)和4-(3-氟-丙基)-苯磺酰氯(156mg，0.66mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把溶剂减压蒸发，将残余物用水和乙酸乙酯处理。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0to96∶4)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(150mg，45％)。 

ESI-MS：455.15[M+H-C(CH₃)₃]⁺

58.54-(3-氟-丙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

按照类似于实施例46.4中描述的方法，获得了本标题化合物。 

ESI-MS：405.55[M+H]⁺

¹H-NMR(CH₃OH-d₄，400MHz)：δ[ppm]7.55(d，2H)，7.25(d，2H)，6.9(d，2H)，6.8(s，1H)，4.35(t，1H)，4.25(t，1H)，3.35(m，1H)，3.1(dd，1H)，3.0(t，2H)，2.75(m，3H)，2.65(m，3H)，2.2(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例59

4-(2-氟-乙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

按照类似于实施例46中描述的方法，获得了本标题化合物。 

ESI-MS：391.15[M+H]⁺

¹H-NMR(CH₃OH-d₄，400MHz)：δ[ppm]7.6(d，2H)，7.3(d，2H)，6.9(d，1H)，6.8(m，2H)，4.6(t，1H)，4.45(t，1H)，3.35(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，3H)，2.9(m，1H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.65(m，3H)，0.95(t，3H). 

实施例60

4-乙酰基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

按照类似于实施例46中描述的方法，获得了本标题化合物。 

ESI-MS：387.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]8.05(d，2H)，7.85(d，2H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，6.75(s，1H)，3.4(m，1H)，2.9(m，2H)，2.65(m，6H)，2.45(m，1H)，1.95(m，1H)，1.45(m，3H)，0.85(t，3H)： 

实施例61

4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，乙酸盐 

61.1{(S)-6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢- 萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把[(S)-6-(4-乙酰基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.71mmol)于0℃溶解在四氢呋喃(15ml)中。缓慢加入甲基溴化镁在乙醚(2.82ml，7.12mmol)中的3摩尔溶液，并将反应混合物于室温搅拌3小时。加入另一部分的甲基溴化镁在乙醚(0.5ml，1.26mmol)中的3摩尔溶液。由于没有观察到进一步的转化，所以将反应混合物蒸发至干。把水(20ml)加到残余物中，并将水相用乙醚(50ml)萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物。将粗产物通过MPLC色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-70∶30)作为洗脱剂，获得了产物(300mg，47％纯度，39％)。 

61.24-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，乙酸盐 

把{(S)-6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯(115mg，47％纯度，0-11mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三氟乙酸(1ml)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(15ml)，并用饱和NaHCO₃溶液(5ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(65mg)。将粗产物通过HPLC色谱法纯化，获得纯化了的产物(22mg，42％)。 

ESI-MS：403.2[M+H]⁺

实施例62

4-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐 

62.1{(S)-6-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，92％纯度，0.09mmol)溶解在二氨甲烷(10ml)中，并冷却至-78℃。加入三氟二乙基氨基硫(59mg，0.36mmol)，并将反应混合物用30分钟升温至0℃。把反应混合物蒸发至干。把残余物溶解在饱和NaHCO₃溶液(10ml)中，并用乙醚(20ml)萃 取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(49mg，83％纯度，88％)。 

62.14-(1-氟-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐 

把{(S)-6-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，83％纯度，0.08mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三氟乙酸(1ml)，并将反应混合物于室温搅拌1小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(15ml)，并用饱和NaHCO₃溶液(5ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(33mg)。将粗产物通过HPLC色谱法纯化，获得纯化了的产物(19mg，46％)。 

ESI-MS：405.25[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.25(s，1H)，8.45(m，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.05(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.15(m，1H)，1.65(m，9H)，0.95(t，3H). 

将实施例46中描述的方法用于制备实施例63-70化合物。该化合物用以下物理数据表征： 

实施例63

N-((S)-6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：415.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.35(s，1H)，8.95(m，2H)，7.9(d，2H)，7.55(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.35(m，1H)，3.05(m，3H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，1H)，1.25(t，3H). 

实施例64

N-((S)-6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸 盐 

ESI-MS：373.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.15(s，1H)，8.95(m，2H)，7.7(d，2H)，7.45(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.05(m，3H)，2.95(sept，1H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，1H)，1.25(t，3H)，1.2(d，6H). 

实施例65

N-[(S)-6-(2-氟-乙基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：433.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.35(s，1H)，9.3(m，2H)，7.9(d，2H)，7.55(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，4.85(t，1H)，4.75(t，1H)，3.45(m，2H)，3.15(dd，1H)，2.75(m，4H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H). 

实施例66

N-[(S)-6-(2-氟-乙基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：391.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ[ppm]10.15(s，1H)，9.3(m，2H)，7.7(d，2H)，7.45(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H).4.85(t，1H)，4.75(t，1H)，3.4(m，2H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，4H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H)，1.2(d，6H). 

实施例67

N-[(S)-6-(3-氟-丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：447.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.35(s，1H)，9.05(m，2H)，7.9(d，2H)，7.55(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.86(s，1H)，4.65(t，1H)，4.5(t，1H)，3.45(m，1H)，3.1(m，3H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，2.05(m，2H)，1.75(m，1H). 

实施例68

N-[(S)-6-(3-氟-丙基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-4-异丙基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：405.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ[ppm]10.15(s，1H)，9.1(m，2H)，7.7(d，2H)，7.45(d，2H)，7.0(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，4.65(t，1H)，4.5(t，1H)，3.4(m，1H)，3.1(m，3H)，2.95(sept，1H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，2.1(m，2H)，1.75(m，1H)，1.2(d，6H). 

实施例69

N-((S)-6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：414.2[M+H]⁺

实施例70

N-((S)-6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-吡咯烷-1-基-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：400.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]9.8(s，1H)，8.95(m，2H)，7.55(d，2H)，6.95(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(s，1H)，6.55(d，2H)，3.4(m，1H)，3.25(m，4H)，3.05(m，3H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.95(m，4H)，1.7(m，1H)，1.25(t，3H). 

实施例71

4-异丙基-N-(3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

71.17-甲氧基-2H-色烯-3-甲腈 

向2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，65.72mmol)和DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)(1.84g，16.43mmol)中加入丙烯腈(17.44g，328.62mmol)。把反应混合物回流20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并把所得稀粘液分离。将有机相用1摩尔NaOH溶液然后用1摩尔HCl溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物(8.89g，72％产率)。 

71.27-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸 

向7-甲氧基-2H-色烯-3-甲腈(8.89g，47.49mmol)中加入10摩尔NaOH溶液(40ml)。将反应混合物回流6小时。冷却至室温后，用浓HCl把反应混合物调节至pH＝2。将沉淀物过滤并用水洗涤，获得纯产物(6.07g，62％产率)。 

71.37-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-酮 

把7-甲氧基-2H-色烯-3-甲酸(6.07g，29.44mmol)和三乙胺(4.8ml，34.48mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中。把二苯基磷酰叠氮(6.54ml，29.44mmol)溶解在甲苯(24ml)中并滴加到反应混合物中，同时将温度缓慢升至60℃。加入60ml甲苯，并将反应混合物于70℃搅拌90分钟。加入10摩尔HCl溶液(28ml)，并将反应混合物在回流下搅拌2小时。冷却至室温后把相分离。将有机相用NaHCO₃水溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0to 95∶5)作为洗脱剂，获得本标题产物(1.47g，24％产率)。 

ESI-MS：179.05[M+H]⁺

71.4(7-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙基-胺 

把7-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-酮(1.47g，8.25mmol)和丙基胺(748μl，9.07mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。把乙酸(710μl，12.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g，16.51mmol)相继加到反应混合物中，并将该混合物于室温搅拌1小时。把二氯甲烷和水加到反应混合物中。用1摩尔NaOH溶液使水相呈碱性。把水相分离并用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物(1.68g， 92％产率)。 

ESI-MS：222.15[M+H]⁺

71.53-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-醇，氢溴酸盐 

把(7-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙基-胺(1.3g，5.87mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中并冷却至-78℃。加入三溴化硼(11.7ml，122.52mmol)，并将反应混合物升至室温过夜。把反应混合物冷却至-78℃，并缓慢加入甲醇和二氯甲烷(2∶3)的混合物。将反应混合物升至室温并蒸发至干，获得粗产物(1.69g，5.86mmol)。 

ESI-MS：208.15[M+H]⁺

71.6(7-羟基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-醇，氢溴酸盐(1.69g，5.86mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。然后，加入三乙胺(4.08ml，29.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.28g，5.86mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把反应混合物真空浓缩，然后溶解在乙醚和水中。用5％柠檬酸溶液把水相调节至pH＝4。将有机相分离并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至于，获得所需产物(1.61g，89％)。 

ESI-MS：252.15[M+H-C(CH₃)₃^]+ 

71.7三氟-甲烷磺酸3-(叔丁氧基羰基-丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基酯 

把(7-羟基-苯并二氢吡喃-3-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(1.58g，5.14mmol)和三乙胺(2.15ml，15.42mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中并冷却至-78℃。把三氟甲磺酸酐(1.45g，5.14mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并缓慢加到反应混合物中。将搅拌持续2小时。使反应混合物升至室温，用二氯甲烷稀释，并用柠檬酸水溶液(pH＝4)洗涤两次。将有机相分离并用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得所需产物(2.57g，88％纯度，100％产率)。 

ESI-MS：384.05[M+H-C(CH₃)₃]⁺

71.8三氟-甲磺酸3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-基酯 

把三氟-甲磺酸3-(叔丁氧基羰基-丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基酯(2.1g，4.78mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。加入三氟乙酸(3ml)，并将反应混合物于室温搅拌3小时。把反应混合物蒸发至于。加入二氯甲烷(两次)，并将反应混合物蒸发至干，获得了产物(2.6g，65％纯度)。 

ESI-MS：340.05[M+H]⁺

71.9三氟-甲磺酸3-(苄基-丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基酯 

把三氟-甲烷磺酸3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-基酯(1.62g，4.78mmol)和苯甲醛(975μl，9.56mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中。把乙酸(710μl，12.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.04g，14.34mmol)相继加到反应混合物中，并将反应混合物于室温搅拌一个周末。把二氯甲烷和水加到反应混合物中。用1摩尔NaOH溶液将水相调节至pH＝6。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0to 95∶5)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(1.24g，50％纯度，30％产率)。 

ESI-MS：430.15[M+H]⁺

71.10N-3-苄基-N-3-丙基-苯并二氢吡喃-3，7-基-二胺 

在惰性气体(氩气)下，于室温把三氟甲磺酸3-(苄基-丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基酯(1.25g，2.91mmol)、二苯亚甲基(benzhydrylidene)胺(528mg，2.91mmol)和叔丁醇钠(420mg，4.37mmol)溶解在甲苯(15ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(320mg，0.35mmol)和BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基)(326mg，0.52mmol)溶解在甲苯(5ml)中，然后加到反应混合物中。将反应混合物在搅拌下回流4小时。把反应混合物冷却并过滤。把反应混合物蒸发至干。将残余物用四氢呋喃和1摩尔HCl溶液(40ml)处理。将四氢呋喃蒸发并加入乙醚。将水相用乙醚萃取两次。用1摩尔NaOH溶液使水相呈碱性，然后用乙醚萃取几次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-95∶5)作为洗脱剂，获得了产物(110mg，35％纯度，5％产率)。 

ESI-MS：297.15[M+H]⁺

71.11N-[3-(苄基-丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基]-4-异丙基-苯磺酰胺 

把N-3-苄基-N-3-丙基-苯并二氢吡-3，7-基-二胺(110mg，0.13mmol)溶解在四氢呋喃(5ml)中。然后，加入二甲基氨基吡啶(17mg，0.13mmol)和4-异丙基-苯磺酰氯(57mg，0.26mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物用水和乙醚处理。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物(2.5g)。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-0∶100)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(25mg，40％)。 

ESI-MS：479.25[M+H]⁺

71.124-异丙基-N-(3-丙基氨基-苯并二氢吡喃-7-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

将N-[3-(苄基丙基-氨基)-苯并二氢吡喃-7-基]-4-异丙基-苯磺酰胺(25mg，0.05mmol)和10％披钯碳(3mg)在甲醇(5ml)中的混合物氢化过夜。过滤去催化剂，并在真空下除去溶剂，获得粗产物。将粗产物用反相色谱法进行纯化。然后将纯化的产物转化为其盐酸盐(5.8mg，26％产率)。 

ESI-MS：389.15[M+H]⁺

¹H-NMR，用游离碱测定：¹H-NMR(CH₃OH-d₄，400MHz)：δ[ppm]7.75(d，2H)，7.4(d，2H)，7.05(d，1H)，6.75(m，2H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，3.8(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.1(m，2H)，2.95(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(d，6H)，1.06(t，3H). 

将实施例46中描述的方法用于制备实施例72和73化合物。该化合物用以下物理数据表征： 

实施例72 

4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

ESI-MS：405.15[M+H]⁺

¹H-NMR(CH₃OH-d₄，400MHz)：δ[ppm]7.6(d，2H)，7.3(d，2H)，6.9(d，1H)，6.85(d，1H)，6.8(s，1H)，4.45(d，1H)，4.3(d，1H)，3.35(m，1H)，3.1(m，2H)，3.0(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.65(m，3H)，1.2(d，3H)，0.95(t，3H). 

实施例73 

N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺 

ESI-MS：441.15[M+H]⁺

¹H-NMR(CH₃OH-d₄，400MHz)：δ[ppm]7.75(d，2H)，7.5(d，2H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.8(s，1H)，3.7(m，1H)，2.95(m，2H)，2.7(m，4H)，2.5(m，1H)，2.1(m，1H)，1.55(m，3H)，1.5(d，3H)，1.0(t，3H). 

实施例74

4-二氟甲氧基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

74.1((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 

向(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺(10.0g，38.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.39g，47.6mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物内，加入三乙胺(21.12ml，152.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后用水(50ml)萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得纯产物(12.2g，98％产率)。 

ESI-MS：310.95/312.95[M+H-CH₃]⁺

74.2((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(12.2g，37.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中。加入氢化钠(50％在油中的分散液)(1.975g，41.14mmol)，并于室温搅拌15分钟。加入丙基溴(3.74ml，41.14mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。把反应混合物倒入冰和H₂O(400ml)的混合物中，并用200ml乙醚萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得14.4g粗产物。将该 粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(10.5g，76％)。 

74.3((S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

在惰性气体(氩气)下，于室温把((S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，13.58mmol)溶解在甲苯(150ml)中。把三(二亚苄基丙酮)二钯(622mg，0.68mmol)和三-叔丁基-膦(412mg，2.04mmol)加到反应混合物中。15分钟后，缓慢加入二-(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(29.86ml1摩尔在四氢呋喃中的溶液)，并将反应混合物于100℃搅拌1小时。把反应混合物冷却，缓慢加入H₂O(150ml)，并用乙醚萃取几次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干，获得6.9g粗产物(95％产率，57％纯度)。 

ESI-MS：249.15[M+H-C(CH₃)₃]⁺

74。4[(S)-6-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

把((S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.93mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中。然后，加入二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)和二氟甲氧基-苯磺酰氯(1.195g，4.93mmol)，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物用水和乙醚处理。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，获得粗产物(2.5g)。将该粗产物用硅胶色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0to 96∶4)作为洗脱剂，获得纯化了的产物(2.08g，83％)。 

74.54-二氟甲氧基-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

把[(S)-6-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯(2.08g，4.07mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。加入三氟乙酸(10ml)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。把反应混合物蒸发至干。加入乙醚(100ml)，并用饱和NaHCO₃溶液萃取。把乙醚-HCl溶液加到有机层中，并将溶剂蒸发。把乙醚(25ml)加到残余物中，将晶状产物过滤，获得纯产物(1.41g，77％产率)。 

ESI-MS：411.15[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.25(s，1H)，9.0(m，2H)，7.8(d，2H)，7.35(t，J＝70Hz，1H)，7.3(d，2H)，7.0(d，1H)，8.9(d，1H)，6.85(s，1H)，3.4(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.95(m，2H)，2.75(m，3H)，2.2(m，1H)，1.7(m，3H)，0.9(t，3H). 

实施例75 

4-二氟甲氧基-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

实施例75是用类似于实施例74描述的方法制备的，只是在步骤 

75.1中用(R)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺替代(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺。 

将实施例47中描述的方法用于制备实施例76-81化合物。该化合物用以下物理数据表征。 

实施例76 

N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺，盐酸盐 

磺酰胺偶联：产率14％(量24mg)；除去叔丁氧基羰基保护基：产率：45％(量12mg)； 

ESI-MS：411.2[M+H]⁺； 

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.22(s，1H)，8.70(br m，2H)，8.59(s，1H)，8.03(d，2H)，7.84(d，2H)，7.82(s，1H)，6.90(m，3H)，6.60(s，1H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.15(m，1H)，1.68(m，2H)，0.92(t，3H). 

实施例77

4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-((S)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺，盐酸盐 

磺酰胺偶联：获得量300mg；产率97％；除去叔丁氧基羰基保护基：获得量190mg；产率：72％。 

ESI-MS：423.1[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ[ppm]10.22(s，1H)，8.75(br m，2H)，7.74(d，2H)，7.50(d，2H)，6.92(m，3H)，6.19(t，1H)，3.36(m，1H)，3.09(m，1H)，2.93(m，2H)，2.72(m，2H)，2.18(m，1H)，1.66(m，3H)，1.30(m，3H)，0.92(t，3H). 

实施例78

4-唑-5-基-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

78.1[(R)-6-(4-唑-5-基-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

获得量：165mg，产率75％。 

ESI-MS：512.1[M+H]⁺

78.24-唑-5-基-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

获得量：150mg，产率100％。 

ESI-MS：412.1[M+H]⁺

实施例79 

5-唑-5-基-噻吩-2-磺酸((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 

79.1[(R)-6-(5-唑-5-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

获得量：201mg，产率91％。 

ESI-MS：518.1[M+H]⁺

79.25-唑-5-基-噻吩-2-磺酸((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-酰胺 

获得量：172mg；产率：100％

ESI-MS：418.1[M+H]⁺

实施例80 

4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)- 苯磺酰胺 

80.1((R)-6-[4-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

获得量：247mg；产率：100％。 

ESI-MS：523.1[M+H]⁺

80.24-(2，2-二氟-1-甲基-乙基)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺 

获得量：235mg；产率：100％。 

ESI-MS：423.1[M+H]⁺

实施例81 

4-(溴)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-苯磺酰胺 

81.1[(R)-6-(4-溴-苯磺酰基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯 

获得量：317mg；产率：62％。 

ESI-MS：523.1，525.11[M+H]⁺

81.24-(溴)-N-((R)-6-丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯磺酰胺盖伦给药形式实施例 

A)片剂 

下列组合物的片剂是用常规方法在压片机上压制的： 

40mg得自实施例8的物质 

120mg玉米淀粉 

13.5mg明胶 

45mg乳糖 

2.25mg(亚微观精细分散体形式的化学纯硅酸) 

6.75mg马铃薯淀粉(为6％浆糊) 

B)糖包衣片剂 

20mg得自实施例的物质 

60mg玉米淀粉 

70mg糖化组合物 

内核组合物包含9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60∶40乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。糖化组合物包含5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和1份滑石粉。然后给以此种方式制备的糖包衣片剂制备抗胃液包衣。 

生物学试验 

受体结合试验： 

把被试验的物质溶解在甲醇/(BASF-AG)中或溶解在二甲亚砜中，然后用水稀释以获得所需的浓度。 

多巴胺D₃受体： 

分析混合物(0.250ml)包含得自具有被稳定表达的人多巴胺D₃受体的～10⁶个HEK-293细胞的膜，0.1nM[¹²⁵I]-iodosulpride和培养缓冲液(总结合)或者，另外还有，试验物质(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)。每一分析混合物以一式三份进行试验。 

培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl₂、2mM MgCl₂和0.1％牛血清蛋白、10μM喹诺酮和0.1％抗坏血酸(当天新制备的)。将缓冲液用HCl调节至pH 7.4。 

多巴胺D_2L受体： 

分析混合物(1ml)包含得自具有被稳定表达的人多巴胺D_2L受体(长同种型)的～10⁶个HEK-293细胞的膜和0.01nM[¹²⁵I]碘代螺哌隆和培养缓冲液(总结合)或者，另外还有，试验物质(抑制曲线)或1μM氟哌啶醇(haloperidol)(非特异性结合)。每一分析混合物以一式三份进行试验。 

培养缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl₂、2mM MgCl₂和0.1％牛血清蛋白。将缓冲液用HCl调节至pH7.4。 

测定和分析： 

在于25℃培养60分钟之后，在真空下用细胞收集装置将鉴定混合物通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤。用过滤器转移系统把过滤器转移到闪烁管中。加入4ml Ultima(Packard)之后，把样本摇动1小时，然后用Beta-Counter(Packard，Tricarb 2000或2200CA)计算放射能。用标准淬灭系列(quench series)和属于仪器的程序把cpm转化为dpm。 

使用类似于Munson和Rodbard描述的“LIGAND”程序的统计学分析系统(SAS)，通过迭代非线性回归分析来分析抑制曲线。 

如前文所述，将受体结合研究结果分别表示为受体结合常数K_i(D₂)和K_i(D₃)，并提供在表2中。 

在这些试验中，本发明化合物对D₃受体显示非常好的亲和力(通常＜20nM，特别是＜5nM)并选择性地与D₃受体结合。 

结合试验结果提供在表中％。 

表5： 

实施例>K_i(D3)^＊[nM]>K_i(D2)^＊[nM]>K_i(D2)^＊/K_i(D3)^＊2>14>442>32>3>0.34>10.3>30>6>0.28>14.5>52>7>1.97>152>77>8>0.50>50.6>102>9>15.3>416>27>10>8.2>238>29>15>11.3>476>42>19>2.5>51>21>20>7.5>339>45>22>19.0>1829>96>23>2.3>116>50>29>0.37>1.39>4>30>0.39>11.3>29>35>30.4>12342>406>38>4.81>727>151>40>1.40>309>221>41>12.2>1232.27>101>42>1.95>514>263>43>30.7>3477>113>44>0.62>258>416>45>13.9>1309>94>46>2.5> >100>47>5.1> >70>48>1.5> >128>

[1016] 

实施例>K_i(D3)^＊[nM]>K_i(D2)^＊[nM]>K_i(D2)^＊/K₁(D3)^＊49>1.3> >63>50>1.8> >95>51>1.7> >56>52>0.7> >71>55>1.7> >230>56>2.4> >161>58>0.15> >229>60>9.4> >274>62>6.2> >77>63>30.9> >40>64>3.4> >70>68>2> >42>70>3.6> >81>74>2.5>250>100>76>8.62>728>84>77>1.65>501>304>

＊按照前文所述鉴定获得的受体结合常数