用于补充脂溶性维生素的脂肪乳注射液

摘要

本发明涉及用于补充脂溶性维生素的脂肪乳注射液。本发明注射液为乳剂型注射液，其中包含有4种亲脂性维生素。本发明还涉及处置该乳剂型注射液的方法。本发明发现使用本发明补充维生素的方法对于临床用药是有益的。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于补充脂溶性维生素的脂肪乳注射液，具体涉及一种脂溶性维 生素注射液，具体涉及一种包含维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1四种 脂溶性维生素的乳剂型注射液。本发明还涉及保存该脂溶性维生素注射液的方法以及 包括该脂溶性维生素注射液的药盒产品。

背景技术

在中国业已用于临床的用以补充每日对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、 维生素K1的生理需要的脂溶性维生素注射液主要包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶 性维生素注射液(II)。例如无锡华瑞制药有限公司生产的主要适用于11岁以下儿童及 婴儿的脂溶性维生素注射液(I)(国药准字H32023003)，以及用以满足成人及11岁以上 儿童每日对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1的生理需要的脂溶性 维生素注射液(II)(国药准字H32023138)，二者均以商品名维他利匹特在中国销售。两 种适用于不同年龄人群的药剂主要区别在于四种活性成分的配比有所不同。例如儿童 型脂溶性维生素注射液(I)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.69mg、维生素D2 为10μg、维生素E为6.4mg、维生素K1为0.20mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷 脂0.12g、甘油(无水)0.22g、和注射用水适量加至10ml。而成人型脂溶性维生素注射 液(II)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.99mg(3300IU)、维生素D2为5μg (200IU)、维生素E为9.1mg(10IU)、维生素K1为0.15mg、注射用大豆油为1g、注 射用卵磷脂为0.12g、甘油(无水)为0.22g、和注射用水适量加至10ml。其中两种注射 液在制备时所述维生素A均以维生素A棕榈酸酯投料并且维生素A量折算，例如上 述成人型脂溶性维生素注射液(II)每10毫升中3300IU的维生素A为0.99mg，在生产 上投料为1.815mg的维生素A棕榈酸酯。

现在的这些药剂上市之后有较严格的贮藏条件，例如以上无锡华瑞制药有限公司 生产的脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)均规定要在“2～10℃”保存 和/或在“冷处”保存，这种较严格的保存条件对于这种临床常规用药而言会无形中增 加诸多成本。因此本领域技术人员仍然需要一种包含维生素A、维生素D2、维生素E 和维生素K1四种脂溶性维生素的乳剂型注射液，特别是期望该乳剂型注射液有良好 的性能以利于其更好的应用于临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1 四种脂溶性维生素的乳剂型注射液，期望该乳剂型注射液有良好的性能以利于其更好 的应用于临床。本发明人出人意料地发现该类乳剂型注射液在12~20℃条件下贮藏时 不但具有良好的稳定性，而且比之于在2~10℃条件下在某些方面具有更好的性能。 本发明基于此发现而得以完成。

本发明第一方面提供了一种乳剂型注射液，其中包括维生素A、维生素D2、维 生素E和维生素K1四种脂溶性维生素。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括:

维生素A 0.62~1.19mg 维生素D2 4.5~12μg 维生素E 5.8~12.0mg 维生素K1 0.135~0.24mg 注射用大豆油 0.8~1.2g 注射用卵磷脂 0.1~0.14 甘油 0.2~0.24 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括

维生素A 0.69~0.99mg 维生素D2 5~10μg 维生素E 5.8~10.0mg 维生素K1 0.15~0.2mg 注射用大豆油 0.8~1.2g 注射用卵磷脂 0.1~0.14

甘油 0.2~0.24 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括:

维生素A 0.62~1.19mg 维生素D2 4.5~12μg 维生素E 6.4~10mg 维生素K1 0.135~0.24mg 注射用大豆油 0.8~1.2g 注射用卵磷脂 0.1~0.14 甘油 0.2~0.24 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括

维生素A 0.69~0.99mg 维生素D2 5~10μg 维生素E 6.4~9.1mg 维生素K1 0.15~0.2mg 注射用大豆油 0.8~1.2g 注射用卵磷脂 0.1~0.14 甘油 0.2~0.24 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括

维生素A 0.69mg 维生素D2 10μg 维生素E 6.4mg 维生素K1 0.2mg 注射用大豆油 1g

注射用卵磷脂 0.12g 甘油 0.22g 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其每10ml中包括

维生素A 0.99mg 维生素D2 5μg 维生素E 9.1mg 维生素K1 0.15mg 注射用大豆油 1g 注射用卵磷脂 0.12g 甘油 0.22g 氢氧化钠 适量，调pH值为6.5~9.0，例如约为8 注射用水 适量，加至10ml。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其中所述维生素A是以维生素A棕榈酸 酯的形式加入到所述注射液中的。

根据本发明第一方面的乳剂型注射液，其中所述维生素A是以维生素A棕榈酸 酯的形式加入到所述注射液中的，并且其是以折算成维生素A的量来计算的。

本发明第二方面提供了处置本发明第一方面任一项所述乳剂型注射液的方法，该 方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液。

根据本发明第二方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液达至少1.5年。

根据本发明第二方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液达1.5~3年(例如1.5~2.5年)。

根据本发明第二方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液达2年。

本发明第三方面提供了一种药盒产品，该药盒产品包括至少一个玻璃瓶、密封在 所述玻璃瓶中的本发明第一方面任一项所述乳剂型注射液、包装所述玻璃瓶的盒子、 和记载了处置所述乳剂型注射液的方法的信息说明资料。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料中记载的处置所述乳剂 型注射液的方法是以文字形式提供的。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料中记载了在覆盖 12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液的信息。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料中记载了在覆盖 12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液达至少1.5年的信息。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料中记载了在覆盖 12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液达1.5~3年(例如1.5~2.5年)的信息。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料中记载了在覆盖 12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液达2年的信息。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料是印刷在所述盒子内壁 和/或外壁(从而其与所述盒子融为一体)。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料是印刷在单独的纸张上 并置于所述的盒子内(从而可以以插页的形式置于所述盒子中，例如呈通常的插入到 药品内包装盒内的药品说明书的形式)。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述信息说明资料是印刷在标签纸上，所 述标签纸粘贴于所述玻璃瓶上(从而其与所述玻璃瓶融为一体)或者粘贴于所述盒子内 壁和/或外壁(从而其与所述盒子融为一体)。

根据本发明第三方面的药盒产品，其中所述玻璃瓶每个中分装有所述乳剂型注射 液的量可以为1~100ml，例如为5~20ml，例如10ml。

本发明第四方面提供了贮藏本发明第一方面任一项所述乳剂型注射液或者本发 明第三方面任一项所述药盒产品的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件 下贮藏所述乳剂型注射液或者所述药盒产品的过程。

根据本发明第四方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液或者所述药盒产品达至少1.5年。

根据本发明第四方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液或者所述药盒产品达1.5~3年(例如1.5~2.5年)。

根据本发明第四方面的方法，该方法包括在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏 所述乳剂型注射液或者所述药盒产品达2年。

在本发明的任一方面，本发明乳剂型注射液是在遮光或者避光的条件下贮藏的。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不 会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于 其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用 其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在 相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特 点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种 术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对 这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致 的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，为书写方便，如未另外说明，维生素A可以缩写为VA，维生素A 棕榈酸酯可以缩写为VA酯，维生素D2可以缩写为VD2，维生素E可以缩写为VE， 维生素K1可以缩写为VK1。

在本发明的一个实施方案中，所述乳剂型注射液每10ml包含：维生素A为 0.69mg、维生素D2为10μg、维生素E为6.4mg、维生素K1为0.2mg、注射用大豆 油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油(即通常以无水甘油计)0.22g、氢氧化钠适量调pH 值约为8、注射用水加至10ml。

在本发明的一个实施方案中，所述乳剂型注射液每10ml包含：维生素A为0.99mg (即相当于3300IU)、维生素D2为5μg(即相当于200IU)、维生素E为9.1mg(即相当 于10IU)、维生素K1为0.15mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油(即 通常以无水甘油计)0.22g、氢氧化钠适量调pH值约为8、注射用水加至10ml。

本发明乳剂型注射液一般而言为白色乳状液体，其中的活性成分系静脉营养必不 可少的组成部分之一，用以满足成人每日对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、 维生素K1的生理需要。

II型配方用于成人和十一岁以上儿童每日用量为10ml，其在使用前可以稀释到 脂肪乳注射液或者5%葡萄糖注射液中以进行静脉滴注。

在本发明的一个实施方案中，所述乳剂型注射液可以照如下工艺来制备：

(1)按处方量称取维生素A棕榈酸酯(配方计算时折算成维生素A的量计)、维生 素D2、维生素E、维生素K₁、大豆油(供注射用)、蛋黄卵磷脂、甘油(供注射用)，备 用。

(2)水相的配制：将配制总量约80%的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处 方量的甘油(供注射用)。

(3)油相的配制：将处方量的大豆油(供注射用)加入另一不锈钢罐中，通入氮气流， 加入处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K₁和蛋黄卵磷脂， 搅拌至蛋黄卵磷脂溶解。

(4)初乳的制备：通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌 至少5分钟后，用1M氢氧化钠溶液调节溶液pH值在7.0～10.0范围内，再将初乳 定容至理论量，搅拌均匀。

(5)通入氮气流，初乳在5MPa低压均质4次后，在30MPa压力下高压均质1次， 冷却，然后用10μm的滤膜过滤。

(6)滤液灌装于10ml玻璃安瓿，充氮气后熔封，118℃湿热灭菌25min。

(7)灭菌产品经灯检后贴签，包装，取样全检合格后即得。

在本发明乳剂型注射液中，各活性成分的量可以容许有适当的波动，例如对于每 10ml包含：维生素A为0.99mg、维生素D2为5μg、维生素E为9.1mg、维生素K1 为0.15mg的注射液而言，其中维生素A、维生素D2、维生素K1三者的量分别可以 在其标示量的90~120%范围内，例如每10ml中包含的维生素A的量可以在 0.89~1.19mg范围内；维生素E的量可以在其标示量的90~110%范围内，例如每10ml 中包含的维生素E的量可以在8.2~10.0mg范围内。

在本发明乳剂型注射液中，其中甘油的含量通常为19.5～24.5mg/ml。甘油的含 量可以根据本领域技术人员公知的方法来测定，例如可以采用如下方法测定：精密量 取本发明乳剂型注射液2.5ml，置锥形瓶中，加水100ml，加溴甲酚紫指示液5滴， 摇匀，若显酸性，滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液，使溶液呈蓝紫色；若显碱性，应先 滴加0.5mol/L硫酸溶液调节至溶液恰呈黄色，再滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶液 呈蓝紫色，加0.7%高碘酸钾溶液(临用新配)100ml，置37～40℃的水浴中保温15分 钟，并时时振摇，加1，2-丙二醇3ml，放置5分钟，用0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴 定至溶液恰呈蓝紫色，即得。每1ml的0.1mol/L氢氧化钠滴定液相当于9.210mg的 C3H8O3。

在本发明乳剂型注射液中，其中甘油三酸酯(在本文中可用缩写TG表示)的含量 通常为90.0～110.0mg/ml。甘油三酸酯的含量可以根据本领域技术人员公知的方法来 测定，例如可以采用如下方法测定：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；

色谱条件与系统适用性试验：系统适用性试验溶液的制备，取甘油三酸酯和油酸 各10mg，至25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

用硅胶为填充剂，正己烷-异丙醇-甲酸(90:9:1)为流动相，蒸发光散射检测器(雾 化气：N2，雾化气压力：240Pa，蒸发器温度：60℃)检测；甘油三油酸酯与油酸的分 离度应大于2，甘油三酸酯的峰面积的相对标准偏差应不大于3.0%；

对照品溶液的制备：取大豆油对照品约0.35g，精密称定，置50ml量瓶中，用正 己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，即为贮备液；精密量取贮备液3ml 和4ml，分别置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液1和对 照品溶液2；

供试品溶液的制备：精密量取本品4ml，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等 容混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀 释至刻度，摇匀，即得；

测定法分别精密量取对照品溶液1、对照品溶液2，供试品溶液各10μl，交替 注入液相色谱仪中，经色谱分离得峰面积计算，即得。

在本发明乳剂型注射液中，其中维生素A、维生素E、维生素K1的含量可以根 据本领域技术人员公知的方法来测定，例如可以采用如下方法同时测定三者的含量：

照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定；

色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇- 二氯甲烷(80：10：10)为流动相；检测波长为270nm。理论塔板数以维生素峰E计算 应不低于3000，各维生素峰之间的分离度应符合要求；

供试品溶液的制备：精密量取本品5ml置50ml量瓶中，用异丙醇溶解并稀释至 刻度，摇匀，即得；

维生素A棕榈酸酯贮备液的制备：取维生素A棕榈酸酯对照品约45mg，精密称 定，置50ml量瓶中，加异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

维生素E贮备液的制备：取维生素E对照品约45mg，精密称定，置50ml量瓶 中，加异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

维生素K1贮备液的制备：取维生素K1对照品约30mg，精密称定，置200ml 量瓶中，加异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

对照品溶液的制备：精密量取维生素A棕榈酸酯贮备液2ml、维生素E贮备液 10ml、维生素K1贮备液1ml，置100ml量瓶中，加异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀， 即得；

测定法：分别取供试品溶液和对照品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图， 按外标法以各维生素峰面积计算供试品中维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1 的含量。

在本发明乳剂型注射液中，其中维生素D2的含量可以根据本领域技术人员公知 的方法来测定，例如可以采用如下方法测定含量：

照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定；

色谱条件与系统适应性试验：用硅胶为填充剂；环己烷-异丙醇(95：5)为流动相； 检测波长为265nm；理论塔板数以维生素D2峰计算应不低于3000；

对照品溶液的制备：取维生素D2对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中， 加甲基叔丁基醚溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置200ml量瓶中，加甲基 叔丁基醚稀释至刻度，摇匀，即得；

测定法：用内容量移液管精密量取10%脂肪乳注射液(C14-C24)10ml置20ml具 塞磨口试管中，精密加入对照品溶液5ml，闭塞，充分振摇3分钟，加入适量无水硫 酸钠，闭塞，振摇，静置分层，取上清液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另用 内容量移液管精密量取本品10ml置20ml具塞磨口试管中，精密加入甲基叔丁基醚 5ml，自“充分振摇3分钟”起，同法操作测定。按外标法以峰面积计算供试品中维生 素D2的含量。

通常而言，本发明乳剂型注射液的pH值应为6.5～9.0。

通常而言，本发明乳剂型注射液的乳粒应符合静脉注射用乳剂的要求，通常而言 可以在显微镜下用计数器测定，或者可以用光散射法测定。通常而言本发明注射液中 大于1μm的乳粒不得过10%(例如不得过8%，例如不得过6%，例如不得过5%，例 如不得过4%，例如不得过3%)，并不得检出大于5μm的乳粒。

本发明上下文中描述了一些测定本发明乳剂型注射液的各项理化参数例如乳剂 型注射液中维生素A的含量的方法。除非另有说明，这些方法用于本发明下文实施例 中具体试验中的测试工作。

在本发明中，本发明注射液可以在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏。在一个 实施方案中，短语“覆盖12~20℃温度范围的条件”例如但不限于制药领域技术人员公 知包括此温度范围的条件，例如中国药典规定的“室温”条件、例如中国药典规定的“阴 凉”条件、例如12~20℃温度范围的条件。在本发明任一方面的一个实施方案中，本 发明注射液在12~20℃温度范围的条件下贮藏。在本发明任一方面的一个实施方案中， 本发明注射液在12~20℃温度范围的条件下贮藏达至少1.5年。在本发明任一方面的 一个实施方案中，本发明注射液在12~20℃温度范围的条件下贮藏达1.5~3年(例如 1.5~2.5年)。在本发明任一方面的一个实施方案中，本发明注射液在12~20℃温度范 围的条件下贮藏达2年。

本发明注射液可提供每日生理需要的脂溶性维生素，包括维生素A、维生素D₂、 维生素E、维生素K₁。维生素A可促进眼球内视紫红质的合成和再生，维持正常视 力，防治夜盲症，维持上皮生长与分化，提高免疫力和抵抗力。维生素D增加钙和磷 在小肠内的吸收，为调节钙和磷的正常代谢所必需，促进牙齿和骨骼的正常生长。维 生素E具有抗氧化功能，保持红细胞的完整性，参与脱氧核糖核酸的生物合成，提高 机体免疫力，与生殖能力和精子生成有关。维生素K参与凝血酶原的合成，参加组 织细胞内的氧化还原过程，增加肌肉组织的弹性。

在本发明中，提供了一种乳剂型注射液，术语“乳剂型注射液”是本领域技术人员 通常可以理解的用于注射的乳剂。

在本发明中，提供了一种乳剂型注射液，其在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮 藏所述乳剂型注射液达至少1.5年(例如达1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年)， 并且经此期间贮藏后药品的各项质量指标仍然符合该药品的标准规定。或者可以理解 为，本发明乳剂型注射液，其在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏达至少1.5年(例 如达1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年)的有效期。该有效期的含义适用于本发 明第一方面的乳剂型注射液、同样适用于本发明第二方面的方法、还适用于本发明第 三方面的药盒产品。因此，本发明第一方面的乳剂型注射液在覆盖12~20℃温度范围 的条件下贮藏的有效期达至少1.5年(例如达1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年)； 或者使用本发明第二方面的方法处置本发明第一方面任一项所述乳剂型注射液，即在 覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏所述乳剂型注射液有效期达至少1.5年(例如达 1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年)；或者本发明第三方面的药盒产品中标注该药 盒产品的的乳剂型注射液在在覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏有效期达至少1.5 年(例如达1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年)。

此外，根据本发明第三方面的药盒产品，其可以理解为供临床使用的药品，该药 品包括密封在玻璃瓶内的乳剂型注射用药液，包裹该玻璃瓶的盒子(例如纸盒、塑料 盒等，通常是硬纸盒)，以及阐述该乳剂型注射液贮藏、使用等信息的使用说明书， 特别是包括阐述该乳剂型注射液贮藏的信息，即该乳剂型注射液在覆盖12~20℃温度 范围的条件下贮藏有效期达至少1.5年(例如达1.5~3年(例如1.5~2.5年)，例如达2年) 的贮藏信息。该贮藏信息可以直接印刷在所述盒子上，或者可以印刷在单独的纸张上 并将该纸张以药品说明书的形式插入该盒子内，或者可以印刷在粘贴于玻璃瓶表面的 标签上。

根据本发明第三方面的药盒产品，其一个盒子中可以包括一个玻璃瓶，还可以包 括多个玻璃瓶，例如一个盒子中可以同时装入1~20个玻璃瓶。

对于本发明提及的玻璃瓶，其可以是符合注射用药品包装玻璃容器相关规定的玻 璃瓶。该玻璃瓶可以是无色或者是棕色的，优选是棕色的，这样有利于避免光照对药 品质量的不良影响。此外，该玻璃瓶的形状不受特别限制，例如其可以是安瓿形式的， 在分装了药液后通过火焰熔封的方式封口；也可以是西林瓶或者管形瓶的形式，在分 装药液后通过塞子例如橡胶塞的方式将瓶口密封。

本发明人对本发明提供的乳剂型注射液对本品进行冷处(设定3~9℃)和阴凉处(设 定12~20℃)进行了30个月的稳定性对比研究，结果表明两种贮藏条件下对于该产品 乳剂型注射液的常规检测项目而言，两种贮藏条件下样品的稳定性无显著差异，均符 合通常的质量标准要求。

然而，发明人出人意料地发现，在12~20℃的温度条件下，溶于乳粒中的活性成 分的量显示更稳定的趋势。由此，本发明乳剂型注射用可以改用贮藏条件更为宽松的 温度条件而质量无影响。

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解 为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任 何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然 在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明 所用材料和操作方法是本领域公知的。在下文制备注射液的试验中，每一批次按20000 支×10ml/支安瓿瓶的规模投料。

一、本发明乳剂型注射液制备例部分

制备例1：制备本发明乳剂型注射液(I型)

每瓶10ml中配料

维生素A 0.69mg 维生素D2 10μg 维生素E 6.4mg 维生素K1 0.2mg 注射用大豆油 1g 注射用卵磷脂 0.12g 甘油 0.22g 氢氧化钠 适量，调pH值为8.0±0.2 注射用水 适量，加至10ml。

其中维生素A是以维生素A棕榈酸酯的形式投料，配方表中按维生素A计算每 支投料量为0.69mg，本发明上下文具有与此相同含义。

制备工艺：

(1)按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K₁、大豆油 (供注射用)、蛋黄卵磷脂、甘油(供注射用)，备用；

(2)水相的配制：将配制总量约80%的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处 方量的甘油(供注射用)；

(3)油相的配制：将处方量的大豆油(供注射用)加入另一不锈钢罐中，通入氮气流， 加入处方量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K₁和蛋黄卵磷脂， 搅拌至蛋黄卵磷脂溶解；

(4)初乳的制备：通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌 至少5分钟后，用1M氢氧化钠溶液调节溶液pH值在8.0±0.2范围内，再将初乳定 容至理论量，搅拌均匀；

(5)通入氮气流，初乳在5MPa低压均质4次后，在30MPa压力下高压均质1次， 冷却，然后用10μm的滤膜过滤；

(6)滤液灌装于10ml透明玻璃安瓿瓶中，充氮气后熔封，118℃湿热灭菌25min；

(7)灭菌产品经灯检后贴签，包装，取样全检合格后即得。

以上配方和工艺，共生产三批次，批号分别为：I-101、I-102、和I-103。

制备例2：制备本发明乳剂型注射液(II型)

每瓶10ml中配料

维生素A 0.99mg 维生素D2 5μg 维生素E 9.1mg 维生素K1 0.15mg 注射用大豆油 1g 注射用卵磷脂 0.12g 甘油 0.22g 氢氧化钠 适量，调pH值为8.0±0.2 注射用水 适量，加至10ml。

其中维生素A是以维生素A棕榈酸酯的形式投料，按维生素A棕榈酸酯计算其 每支投料量为1.815mg(相当于维生素A为0.99mg)，本发明上下文具有与此相同含义。

制法同实施例1。以上配方和工艺，共生产三批次，批号分别为：II-101、II-102、 和II-103。

制备例3：制备本发明乳剂型注射液

每瓶10ml中配料

维生素A 0.62mg 维生素D2 12μg 维生素E 5.8mg 维生素K1 0.24mg 注射用大豆油 0.8g 注射用卵磷脂 0.14g 甘油 0.2g

氢氧化钠 适量，调pH值为8.0±0.2 注射用水 适量，加至10ml。

制法同实施例1。经检查/测定，该乳剂型注射液中活性成分的含量均在标示量的 95~105%范围内，并且各项物理性质例如乳粒粒度、外观、pH值等均符合一般乳剂 特别是脂溶性维生素注射液(I)或(II)的标准规定，例如产品性状为乳白色的乳浊液， pH值为7.5～8.5，用光散射法测定，大于1μm的乳粒不超过4%，并且未检出大于5μm 的乳粒。

制备例4：制备本发明乳剂型注射液

每瓶10ml中配料

维生素A 1.19mg 维生素D2 4.5μg 维生素E 10.0mg 维生素K1 0.135mg 注射用大豆油 1.2g 注射用卵磷脂 0.1g 甘油 0.24g 氢氧化钠 适量，调pH值为8.0±0.2 注射用水 适量，加至10ml。

制法同实施例1。经检查/测定，该乳剂型注射液中活性成分的含量均在标示量的 95~105%范围内，并且各项物理性质例如乳粒粒度、外观、pH值等均符合一般乳剂 特别是脂溶性维生素注射液(I)或(II)的标准规定，例如产品性状为乳白色的乳浊液， pH值为7.5～8.5，用光散射法测定，大于1μm的乳粒不超过4%，并且未检出大于5μm 的乳粒。

以上制备例1-4制备的各批试样，以10ml/支的量分装于无色玻璃安瓿瓶中，然 后再将该含药安瓿瓶置纸盒中，同时在纸盒中放置药品说明书，该说明书中记载了药 品贮藏条件，药品说明书中标示的该贮藏条件的温度范围覆盖了12~20℃的温度范围 (具体为“在阴凉处(不超过20℃)保存，不得冰冻”)。另外，将该装有药品的纸盒置 于覆盖12~20℃温度范围的条件下贮藏1.5年、2年、2.5年、3年。

在另外补充的试验中，配方和制法与制备例2相同，不同的是将药液用氢氧化钠 调pH值为6.7±0.2或者8.8±0.2。经检查/测定，所得两批乳剂型注射液中活性成分的 含量均在标示量的95~105%范围内，并且各项物理性质例如乳粒粒度、外观、pH值 等均符合一般乳剂特别是脂溶性维生素注射液(I)或(II)的标准规定，例如产品性状为 乳白色的乳浊液，pH值为7.5～8.5，用光散射法测定，大于1μm的乳粒不超过4%， 并且未检出大于5μm的乳粒。

二、试验例部分

试验例1、本发明乳剂型注射液溶解稳定性考察

1、稳定性留样试验方法：上文制备例部分获得的各批试样，每批试样分两部分 样品(均用安瓿瓶密封分装，遮光)，分别置于设定温度在3~9℃之间波动以及设定温 度在12~20℃之间波动的两个控温箱中，放置30个月，分别于0月、18月、24月和 30月时取样，测定溶解稳定性。

2、溶解稳定性测定方法和结果：将各时间点取样的试样(0月样品中将两个温度 合并为同一样品)分别置于10ml离心管中进行离心(不同批次样品，在不同的测定时 间点，离心管规格、离心机、离心环境(室温)、离心时间等参数均固定，离心半径10cm)， 15000rpm×20min，吸取下半部分液体适量，测定其中四种维生素在液体中的浓度(以 μg/ml表示)。该浓度可以反映药物在乳剂连续相中的浓度，即药物在水相中的浓度(可 以以C_水表示)，0月时药物在水相中的浓度可以用C_水，0月表示，24月时药物在水相 中的浓度可以用C_水，24月表示。

对于每批试样，计算其在不同时间点的C_水值，然后计算各时间点C_水值相对于 0月时C_水值的浓度变化百分数。例如对于24个月时的样品，该浓度变化百分数计算 式如下：

该浓度变化百分数可以反映药物在乳剂的连续相和分散相中的经一定时间后的 变化程度。

本发明部分试样维生素A浓度变化百分数的结果如下表1。

表1：

本发明部分试样维生素K1浓度变化百分数的结果如下表2。

表2：

另外，对于维生素D2和维生素E，未发现有上述类似于3~9℃温度下的变化趋 势，即维生素D2和维生素E的在18、24、30月时的浓度变化百分数均在-2%~3%的 范围内。

本试验例以测定乳剂连续相(水相)中维生素含量的方法，考察绝大部分溶于乳剂 油相(分散相)中的药物在经不同温度长时间放置后，渗透并溶解于水相中的变化情况， 如果在水相中的脂溶性药物浓度变化(特别是增加)明显，药品可能会存在隐患，例如 溶于水相中的活性成分可能会出现过饱和而析出。尽管从后文长期试验中发现两种温 度贮藏条件使用质量标准测定法未见二种温度贮藏的差异，然而从上文表1、2的结 果可见，对于本发明的乳剂型注射液，它们在3~9℃温度下放置30个月后，维生素A 和维生素K1会出现在连续相中浓度增加的变化，这种变化对于药物稳定性而言是不 利的，例如这会造成药物从水中析出的可能；而在12~20℃下放置未见这种变化。

试验例2、药物稳定性考察

1、考察项目及测定方法

(1)外观色泽：目测样品的性状，呈乳白色乳浊液状为合格。

(2)分层或破裂：本品为水包油乳剂，应考察贮藏过程中可能会发生的相分离现象 (分层或破裂)。乳剂分层：又称乳析，是指乳剂在放置过程中出现分散相粒子上浮或 下沉的现象，分层后的乳剂外观较粗糙，轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态，是个可 逆过程。乳剂破裂：指乳化膜破坏，分散相液滴合并成大液滴，进一步使乳剂分为油、 水两相，经振摇也不能恢复成原来的乳剂状态，是个不可逆过程。

(3)pH值：照中国药典2010年版二部附录ⅥH pH值测定法，制备时各样品pH 值均在7.5~8.5范围内。

(4)乳粒：照中国药典2010版二部附录ⅠX E光散射法进行测定，符合中国药典 2010年版二部附录ⅠB对静脉用乳状液型注射液中乳滴的粒度要求，乳滴的粒度90% 应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。

(5)游离脂肪酸(在本文中可用缩写FFA表示)

对照溶液的制备：取棕榈酸0.64g，精密称定，置500ml量瓶中，加正庚烷溶解 并稀释至刻度，摇匀；

测定法：精密量取本品与对照溶液各1ml，分别置20ml具塞试管中，加异丙醇- 正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液(40∶10∶1)的混合溶液5.0ml，振摇1分钟，放置10分钟。 供试品溶液管精密加正庚烷和水各3ml，对照品溶液管精密加正庚烷2ml和水4ml， 密塞，上下翻转10次，静置至少15分钟，使分层，分别精密量取上层液3ml，置10ml 离心管中，加尼罗蓝指示液(取尼罗蓝0.04g，加水200ml，使溶解后，加正庚烷100ml 振摇，弃去上层正庚烷；反复操作4次；取下层水溶液20ml，加无水乙醇180ml，混 匀。本液置棕色瓶中，室温下可存放一个月)1ml，在通氮条件下，用氢氧化钠滴定液 (0.01mol/L)滴定至溶液显淡紫色；供试品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升 数为A，对照品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数为B，依据下式计算， 含游离脂肪酸不得过5.0mmol/L；

其中5.0为棕榈酸对照品溶液的浓度为5.0mmol/L。

(6)过氧化值

精密量取本品10ml，置250ml圆底烧瓶中，于60℃水浴真空旋转蒸发除去 水分。加入醋酸-氯仿(3:2)混合液30ml，振摇溶解后，加入饱和碘化钾溶液 0.5ml，准确振摇萃取1分钟，然后加入水30ml，边剧烈振摇边立即用硫代硫酸 钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液黄色几乎消失。加入淀粉指示液1ml，摇匀，继续 滴定至上层水相的蓝色消失。同时做空白试验，空白试验中硫代硫酸钠滴定液 (0.01mol/L)的消耗不得过0.1ml。照下式计算，过氧化值不得过0.1mmol/kg。

式中，V为供试品消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的容积，ml；V₀为空白试 验消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的容积，ml；M为供试品的重量，g；F为硫代 硫酸钠滴定液浓度的校正因子。

(7)溶血磷脂酰胆碱(在本文中可用缩写LPC表示)

色谱条件与系统试用性试验：用二羟基丙基硅烷链合硅胶为填充剂(LiChrospher 100DIOL)；以正庚烷-异丙醇(43:57)为流动相A，以正庚烷-异丙醇-水(29.5:59:11.5) 为流动相B，进行梯度洗脱，流速为每分钟1.5ml。蒸发光散射检测器(雾化气：N₂， 雾化气压力：240KPa，蒸发器温度：70℃)检测。理论板数以溶血磷脂峰计算不低于 2000。

洗脱程序如下：

时间(min) 流动相A(%) 流动相B(%) 0.0 100 0 0.1 55 45 5.0 55 45 5.1 100 0 12.0 100 0

标准曲线的制备：精密称取溶血磷脂适量，加异丙醇-正庚烷溶液(2:1)溶解并稀 释，制成浓度分别为每1ml含0.02、0.04、0.1、0.2mg的对照品溶液。精密量取对照 品溶液各50ml注入液相色谱仪中记录色谱图，根据供试品中溶血磷脂的含量，选择 三个相邻浓度的对照品溶液，以浓度和对应的峰面积计算回归方程。

供试品溶液的制备：精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，加异丙醇-正庚烷溶液 (2:1)稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：精密量取供试品溶液50ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方 程计算供试品中溶血磷脂含量。每1ml中含溶血磷脂不得过1.2mg。

(8)含量：各维生素、甘油及甘油三酸酯含量均按上文所述测定方法进行。

(9)细菌内毒素、无菌：均按中国药典2010年版二部规定的方法在稳定性留样前 和考察末期检查。

2、考察样品

上文制备例中制备的II-101、II-102、II-103三批，10ml/瓶，熔封于10ml透明 玻璃瓶中(此包括与市售品相同)。

3、稳定性考察方法

(1)加速试验：按中国药典2010年版二部附录Ⅺ Ⅹ C《原料药与药物制剂稳定性 试验指导原则》的要求，乳剂直接采用温度30℃±2℃的条件进行试验。

(2)6±2℃长期试验(简称为6℃留样)：样品置于6±2℃的温度条件下，放置30个 月，于0月、6月、12月、18月、24月、30月时取样测定。

(3)16±4℃长期试验(简称为16℃留样)：样品置于16±4℃的温度条件下，放置30 个月，于0月、6月、12月、18月、24月、30月时取样测定。

4、稳定性考察试验结果

II-101、II-102、II-103三批在加速试验、6±2℃长期试验、16±4℃长期试验三 种试验条件下在不同时间点测定各样品的指标，结果分别见以下表3~表11。

表3：加速试验结果(样品批号：II-101)

考察时间(月) 0 3 6 外观色泽 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.2 23.2 23.3 TG(mg/ml) 95.3 94.2 94.1 细菌内毒素 符合规定 -- 符合规定 无菌 符合规定 -- 符合规定

上表中，对于四种维生素含量，以“合格”表示它们的浓度均在该配方理论标示 量的95%~105%范围内，下文试验结果中有类似表述时亦有类似含义。

表4：加速试验结果(样品批号：II-102)

考察时间(月) 0 3 6 外观色泽 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格

FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.0 23.1 23.0 TG(mg/ml) 96.1 94.8 94.3 细菌内毒素 符合规定 -- 符合规定 无菌 符合规定 -- 符合规定

表5：加速试验结果(样品批号：II-103)

考察时间(月) 0 3 6 外观色泽 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.6 23.6 23.6 TG(mg/ml) 100.0 99.1 98.5 细菌内毒素 符合规定 -- 符合规定 无菌 符合规定 -- 符合规定

表6：长期试验(6℃留样)结果(样品批号：II-101)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 合格 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.2 23.1 23.1 23.2 TG(mg/ml) 95.3 94.4 93.1 91.8 细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

表7：长期试验(6℃留样)结果(样品批号：II-102)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 合格 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格

VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.0 22.9 23.0 23.0 TG(mg/ml) 96.1 95.2 93.8 93.1 细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

表8：长期试验(6℃留样)结果(样品批号：II-103)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 合格 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.6 23.5 23.6 23.6 TG(mg/ml) 100.0 98.6 97.4 96.9 细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

表9：长期试验(16℃留样)结果(样品批号：II-101)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 合格 合格 合格 合格 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见

pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.2 23.3 23.3 23.1 TG(mg/ml) 95.3 94.1 92.2 91.7 细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

表10：长期试验(16℃留样)结果(样品批号：II-102)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.0 22.9 22.9 23.0 TG(mg/ml) 96.1 94.9 93.8 93.4

细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

表11：长期试验(16℃留样)结果(样品批号：II-103)

考察时间(月) 0 12 24 30 外观色泽 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 乳白色乳浊液 分层/破裂 均未见 均未见 均未见 均未见 pH值 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 7.5~8.5 乳粒 合格 合格 合格 合格 FFA(mmol/L) 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 2.0~4.5 过氧化值 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 LPC(mg/ml) 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 0.15~0.35 VA酯(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VD2(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 VE(mg/ml) 合格 合格 合格 合格 VK1(μg/ml) 合格 合格 合格 合格 甘油(mg/ml) 23.6 23.5 23.6 23.6 TG(mg/ml) 100.0 98.2 96.6 96.2 细菌内毒素 符合规定 -- -- 符合规定 无菌 符合规定 -- -- 符合规定

在补充的试验，还照上述方法考察了本发明制备例1获得的I-101、I-102样品以 及制备例3和4获得样品在6℃留样和16℃留样两种条件下的稳定性结果，结果表明 基本上与上文针对试样II-101、II-102、II-103三试样的表6~表11的结果相同，即这 些试样在两种留样条件下放置30个月后仍然符合一般的药品标准规定。

下面对II-101、II-102、II-103三试样在两种贮藏条件下长期试验各主要质量指 标变化幅度(30月与0月数值的差，取绝对值)作为对比，结果分别见表12~14，显示 在两种稳定性长期留样试验条件下，各指标在两种试验条件下的变化幅度基本相同， 表明按常规检测标示考察两种贮藏条件基本上无法确定两种方法的差异。

表12：两种贮藏条件下长期试验各主要质量指标变化幅度对比，批号：II-101

考察变化指标 6℃留样30个月变化幅度 16℃留样30个月变化幅度 pH值 0.4 0.3 FFA(mmol/L) 0.5 0.6 LPC(mg/ml) 0.04 0.05 VA酯(μg/ml) 7 6 VD2(μg/ml) 0.01 0.02 VE(mg/ml) 0.03 0.03 VK1(μg/ml) 0.4 0.5 甘油(mg/ml) 0 0.1 TG(mg/ml) 3.5 3.6

表13：两种贮藏条件下长期试验各主要质量指标变化幅度对比，批号：II-102

考察变化指标 6℃留样30个月变化幅度 16℃留样30个月变化幅度 pH值 0.4 0.5 FFA(mmol/L) 0.7 0.4 LPC(mg/ml) 0.05 0.06 VA酯(μg/ml) 5 5 VD2(μg/ml) 0.02 0.02 VE(mg/ml) 0.02 0.02 VK1(μg/ml) 0.3 0.4 甘油(mg/ml) 0 0 TG(mg/ml) 3.0 2.7

表14：两种贮藏条件下长期试验各主要质量指标变化幅度对比，批号：II-103

考察变化指标 6℃留样30个月变化幅度 16℃留样30个月变化幅度 pH值 0.5 0.4 FFA(mmol/L) 0.7 0.8 LPC(mg/ml) 0.05 0.08

VA酯(μg/ml) 5 6 VD2(μg/ml) 0.02 0.02 VE(mg/ml) 0.02 0.03 VK1(μg/ml) 0.3 0.3 甘油(mg/ml) 0 0 TG(mg/ml) 3.1 3.9

本发明涉及一种脂溶性维生素注射液，具体涉及一种包含维生素A、维生素D2、 维生素E和维生素K1四种脂溶性维生素的乳剂型注射液。本发明还涉及保存该脂溶 性维生素注射液的方法以及包括该脂溶性维生素注射液的药盒产品。该乳剂型注射液 有良好的性能以利于其更好的应用于临床。