用于治疗CF的吡啶和吡嗪衍生物

摘要

本发明提供了恢复或增强突变型和/或野生型CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)的吡啶和吡嗪衍生物。还包括包含这类衍生物的药物组合物。

说明书

本发明涉及吡啶和吡嗪化合物、它们的制备方法和作为药物的用途。

囊性纤维化(CF)是由编码CF跨膜电导调节物(transmembrane  conductance regulator，CFTR)的基因中的突变导致的致命性遗传疾病，所 述的CF跨膜电导调节物是参与多器官(包括肺)中的盐和流体运输的蛋白 激酶A(PKA)-活化的上皮阴离子通道。大部分CF突变减少细胞表面上的 CFTR通道数量(例如合成或加工突变)或损害通道功能(例如门控或导电突 变)或这两者。目前尚无被批准的直接靶向于CFTR的疗法。本发明公开了 恢复或增强突变的和/或野生型的CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性 睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺 癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)或便秘(IBS、 IBD、阿片样物质诱导的)的化合物。

在一个方面中，本发明提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CR^4a；

R¹是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基； C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任 选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；卤素；SO₂NR⁸R⁹；SO₂R¹⁰； 任选被一个或多个卤素原子取代的S-C₁-C₈烷基；S-C₆-C₁₄芳基；CN； NR¹¹R¹²；C(O)NR¹³R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁵；NR¹³C(O)R¹⁵；CO₂R₁₅；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述的环烷基、环烯基、芳基 和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³和R^4a各自独立地是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_m-OR’；任选被一个或多个卤素原子取 代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基或-3 -14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被 一个或多个Z取代基取代；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₃-C₁₀环烷基； -C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧 基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其 中所述的环烷基、环烯基、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁶是H，且R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_m-OR’、任选被一个或多个 卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3 -14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 或-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵，其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3 -14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R⁴和R⁵一起形成氧代基(C＝O)，且R⁶是任选被一个或多个卤素原子 取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基； -(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂 环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各 自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁵和R₆与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R⁴和R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取 代基取代；

R’是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；

m是0、1、2或3；

R⁸、R¹¹、R¹³和R¹⁷各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取 代的C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基或-(C₁-C₄烷基)-C₃-C₈环烷基；

R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸各自独立地是H；任选被一个或 多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基； C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或 -(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O 和S的杂原子，其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一 个或多个Z取代基取代；或

R⁸和R⁹、R¹¹和R¹²、R¹³和R¹⁴以及R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原 子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4-14元杂环基；

Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选被一个或多个 OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、 NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、 NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基 -C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧 基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包 含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧 代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一 个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂 原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团 取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、 C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

本发明的多种实施方案如本文所述。应当理解的是，每个实施方案中 所具体给出的特征可以与其它具体给定的特征组合以提供另外的实施方 案。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，A是N。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，A是CR^4a。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹选自H；任选被 一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；任选被一个或多个卤素原子取代 的C₁-C₈烷氧基；卤素；C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中 所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR¹¹R¹²，其中 所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹是任选被一个或 多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。例如，-CH₃或CF₃。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹是任选被一个或 多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基。例如，-OCH₃或-OCF₃。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹是芳基，其中所 述的芳基是任选被一个或多个Z取代基取代的苯基，具体实例是4-氟苯基、 4-氯-2-甲基苯基或2，4-二氯苯基。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹是6元杂环基， 其中6元杂环基是任选被一个或多个Z取代基取代的吡啶基，具体实例是 1-甲基-4-吡啶基。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R¹是Br、-CH₃、 -CF₃、-OCH₃、-OCF₃、4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基或2，4-二氯苯基。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R²是CF₃CF₂-、 (CF₃)₂CH-、CH₃-CF₂-、CF₃CF₂-、CF₃、CF₂H-、CH₃-CCl₂-、CF₃CFCCIH-、 CBr₃、CBr₂H-CF₃CF₂CHCF₃或CF₃CF₂CF₂CF₂-。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R²是CF₃。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，R³是H或甲基。

在本文任意部分所述的本发明的另一个实施方案中，R^4a是H。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了这样的化合物，其中R⁵提供了距离酰胺氮两个碳的杂原子，其中所述杂原子是氧或氮。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

R⁴是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或不存在；

R⁵是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基； -(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；或OH；

m是0或1；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个 选自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多 个Z取代基取代；或

R⁴和R⁵一起形成氧代基(C＝O)；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₄烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或任选被一 个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；或OH；

m是0或1；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₄烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或任选被一 个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R^4a是H；

R⁴和R⁵一起形成氧代基(C＝O)；且

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷 基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂 原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；或OH；

m是0或1；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR；或OH；

m是0或1；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄ 烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-NR¹⁷R¹⁸；或OH；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-NR¹⁷R¹⁸；或OH；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式I的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-NR¹⁷R¹⁸；或OH；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，其中

Z独立地是OH、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₄烷 基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、任选被一个或多个OH 或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₄烷氧基、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、CN、NO₂或卤素；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；或C₁-C₄烷氧 基-C₁-C₄烷基，其中所有的烷基任选被卤素取代。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，其中

Z独立地是OH、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₄烷 基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、任选被一个或多个OH 或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₄烷氧基、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、OR¹⁹、CN或 卤素；

R¹⁹是H；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；或C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基， 其所有的烷基任选被卤素取代。

在本文任意部分所述的本发明的一个实施方案中，其中

Z独立地是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧 基或卤素。

上文所定义的本发明的另一个实施方案提供了基本上纯的具有R构型 的对映体的化合物。

上文所定义的本发明的另一个实施方案提供了基本上纯的具有S构型 的对映体的化合物。

式I的某些化合物包括式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中A、R¹、R²和R³具有式I中的定义，且

R¹⁰¹是

在本文的本发明的式II的另一个实施方案中，A是CR^4a，其中R^4a是H。

在本文的本发明的式II的另一个实施方案中，R¹选自H；任选被一个 或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₄烷氧基；卤素；C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所 述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；和NR¹¹R¹²，其中所 述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。

在本发明的式II的另一个实施方案中，其中R¹是任选被一个或多个 卤素原子取代的C₁-C₄烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷 氧基；卤素；C₆芳基；或6元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选 自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个 Z取代基取代。

在本发明的式II的另一个实施方案中，其中R¹是任选被一个或多个 卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷 氧基；或卤素。

在本文的本发明的式II的另一个实施方案中，R³是H或甲基。

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或任选被一 个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或任选被一 个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的一个实施方案提供了式II的化合物，其中

A是CR^4a；

R¹是卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基或任选被一 个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；

R³是H；

R^4a是H；

R¹⁰¹是

上文所定义的本发明的另一个实施方案提供了式I和式II的化合物， 其是

3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-(三氟甲基) 吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙 基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

(R)-3-氨基-6-溴-N-((4-甲基哌嗪-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-异丁基-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶 酰胺；

3-氨基-N-苄基-6-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

(S)-3-氨基-6-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

或

3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。

上文所定义的本发明的另一个实施方案提供了式I的化合物，其是

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰氨基)丙酸甲酯；

3-氨基-N-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-(唑-2-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶 酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺；

3-氨基-6-环丙基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺；

5-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)-2，4’-联吡啶-6-甲酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰 胺；

3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺；

3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺；

3-氨基-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 或

3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺。

应当理解的是，本发明的任意和所有实施方案可以与任意其它实施方 案联合以描述本发明的另外的实施方案。此外，一个实施方案的任何要素 可以与来自任意实施方案的任意和所有其它要素组合以描述另外的实施方 案。本领域技术人员应当理解的是，如果不可能，则取代基的组合不是本 发明的方面。

式(I)或式(II)的特别优选的具体化合物是下文在实施例中所述的那些 化合物。

定义

本说明书中使用的术语具有如下含义：

“任选被......取代”意指所述的基团可以在一个或多个位置上被随后列 出的基团中的任何一个或其任何组合所取代。

“任选被一个或多个Z基团取代”表示相关基团可以包括一个或多个取 代基，所述取代基各自独立地选自Z的定义中所包括的基团。因此，当有 两个或更多个Z基团取代基时，它们可以相同或不同。

本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。

本文所用的“C₁-C₈-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。 如果给出不同数量的碳原子，例如C₆或C₃，则该定义应相应地进行修改， 例如“C₁-C₄-烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁 基和叔-丁基。

本文所用的“C₁-C₈-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷 氧基。如果给出不同数量的碳原子，例如C₆或C₃，则该定义应相应地进 行修改，例如“C₁-C₄-烷氧基”表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。

本文所用的“C₁-C₄-卤代烷基”表示其中至少一个氢被卤素代替的具有 1-4个碳原子的直链或支链的烷基。如果给出不同数量的碳原子，例如C₆或C₃，则该定义应相应地进行修改，例如“C₁-C₄-卤代烷基”表示至少一个 氢被卤素代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔 -丁基，例如其中卤素是氟时：CF₃CF₂-、(CF₃)₂CH-、CH₃-CF₂-、CF₃CF₂-、 CF₃、CF₂H-、CF₃CF₂CHCF₃或CF₃CF₂CF₂CF₂-。

本文所用的“C₃-C₁₅-环烷基”表示具有3-15个环碳原子的饱和的或部 分饱和的环烷基，例如C₃-C₈-环烷基。C₃-C₁₅-环烷基的实例包括但不限于 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基或二环基团，例如二 环辛基、二环壬基，包括茚满基和茚基和二环癸基。如果给出不同数量的 碳原子，例如C₆，则该定义应相应地进行修改。

本文所用的“芳基”或“C₆-C₁₅-芳族碳环基”表示具有6-15个环碳原子 的芳族基团。C₆-C₁₅-芳族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯 三基、萘基、亚萘基、萘三基或亚蒽基。如果给出不同数量的碳原子，例 如C₁₀，则该定义应相应地进行修改。

“4-8元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-10元杂环基”、“3-14元 杂环基”、“4-14元杂环基”和“5-14元杂环基”分别指含有至少一个选自 氮、氧和硫的环杂原子的4-8元、5-6元、3-10元、3-14元、4-14 元和5-14元的杂环，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳族的)。 杂环基团包括单环基团、稠环基团和桥连基团。杂环基团的实例包括但不 限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、 异噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、 哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四 氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、 吲哚、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或噻唑。

本发明的第二方面提供了用作药物的本文任意部分所定义的式(I)、(II) 或(III)的化合物。

本发明的另一个方面提供了用于治疗炎性或变应性病症、特别是炎性 或阻塞性气道疾病或粘膜水化(mucosal hydration)的式(I)、(II)或(III)的化 合物。所述病症包括例如囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、 慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结 膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。

本发明的另一个方面提供了上述实施方案中任意一个中所定义的游离 形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物在制备药剂中的 用途，所述药剂用于治疗炎性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾 病或粘膜水化。

本发明的一个实施方案提供了上述实施方案中任意一个中所定义的游 离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物在制备药剂中 的用途，所述药剂用于治疗选自囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支 气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥 性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)的炎性或变应性病症。

本发明的一个实施方案提供了用于预防或治疗CFTR介导的病症或疾 病的方法，其包括给需要这类治疗的个体施用有效量的至少一种本文所述 的化合物。所述的CFTR介导的病症或疾病选自囊性纤维化、原发性睫运 动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、 口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。

除非上下文另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求书中，术语 “包含”或其变化形式例如“包括”应当理解为是指包括所述的整数或步骤或 者整数或步骤的组，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生 物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的 性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类 似的基团形成酸盐和/或碱盐。

药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、 硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠 檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、 马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷 基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛 酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺 酸盐和三氟乙酸盐。

可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸等。

可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、 马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸等。

药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。

可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII 族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、 锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺， 包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺 包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二 乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由母体化合物的 碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与 化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸 氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反 应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合 物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在 例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing  Company，Easton，Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of  Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use”(Wiley-VCH， Weinheim，Germany，2002)中找到。

此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以以其水合物的形式得到 或包括用于其结晶的其它溶剂。

本发明的化合物、即含有能作为氢键供体和/或受体起作用的基团的式 (I)、(II)或(III)的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。 可以通过已知的共晶形成操作由式(I)、(II)或(III)的化合物制备这些共晶。 这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)、(II)或(III) 的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形 成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式 (I)、(II)或(III)的化合物的共晶。

本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式、但原子排列和构型不同 的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指本 发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何 异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此， 本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为 环可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混 合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是 具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学 是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体 时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不 明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或 左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称 中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定 义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体， 包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异 构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化 合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环 烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形 式。

本发明的化合物上的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对 映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中， 每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％ 对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对 映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有 不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、 阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几 何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混 合物。

任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基 本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱 法和/或分级结晶来分离。

任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光 对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光 活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发 明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如 酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、 扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过 手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。

由于本发明的化合物旨在用在药物组合物中，所以易于理解的是，它 们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯、更适合地至少75％ 纯和优选至少85％、尤其是至少98％纯(％是重量/重量)。化合物的不纯制 备物可以用于制备用在药物组合物中的更纯的形式；这些纯度较低的化合 物的制备物应含有至少1％、更适合地至少5％、优选10-59％的本发明的 化合物。

本发明的化合物是以游离形式、其盐或其前药衍生物的形式得到的。

当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合 物也可以形成内盐，例如两性离子分子。

本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同 位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结 构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代 替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、 氟和氯的同位素，例如分别是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹p、³²P、 ³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如 存在放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。这类同位素标记的化合物可 用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(例如使用²H或³H)、检测或成 像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象 术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。 特别地，对于PET或SPECT研究，¹⁸F或标记的化合物可能是特别合乎 需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备 例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的 试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。

此外，被更重的同位素、特别是氘(即²H或D)取代可因更大的代谢稳 定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治 疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)、(II)或(III) 的化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以被定义为同 位素富集因子。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体 给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的 氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的 氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺 入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％ 氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600 (99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。

一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实 施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替 代之前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的式(I)、(II)或(III)的化合 物。

本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取 代的、例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO的那些溶剂合物。

合成

一般而言，可以通过流程1、2和3以及实施例中所述的途径合成式I、 II或III的化合物。

当A是CH时，可以根据下面所示的通用流程1来合成吡啶基部分。

流程1

当A是氮时，可以根据下面所示的通用流程2来合成吡嗪部分。

流程2

该部分的右手侧典型地通过酰胺形成反应被添加，如下面的通用流程 3中所示。

流程3

HATU(六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲甲 铵)是肽偶联试剂。本领域技术人员应当理解的是，其它偶联试剂也能奏效。 通过选择适合的亲核试剂和催化剂可用其它基团代替上述流程中的卤素基 团。可能需要保护芳基NH2基团且将其用P表示。下面的流程4-7是一些 代表性的实例。

流程4

流程5

流程6

流程7

本领域技术人员应当理解的是，上文详细描述的通用合成途径显示了 对所需的起始材料进行转化的常规反应。未提供具体的反应条件，但它们 是本领域技术人员众所周知的，适合的条件被认为在本领域技术人员的常 规一般知识范围内。

起始材料是可商购获得的化合物或是已知的化合物并且可以由有机化 学领域中所述的操作制备。

可以以本领域技术人员所理解的常规方式将游离形式的式(I)、(II)或 (III)的化合物转化成盐形式，反之亦然。可以以水合物或含有用于结晶的 溶剂的溶剂合物的形式得到游离形式或盐形式的化合物。可以以常规方式 从反应混合物中回收式(I)、(II)或(III)的化合物和将其纯化。可以以常规方 式、例如通过分级结晶或不对称合成由相应的不对称取代的例如旋光活性 的起始材料得到异构体如立体异构体。

式(I)、(II)或(III)的化合物可以例如使用下面所述的和实施例中所述的 反应和技术制备。这些反应可以在适合于所用试剂和材料和适合于待实现 的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解的是，存在于分 子上的官能团应与所提出的转化一致。有时这需要判断以改变合成步骤的 次序或选择一种优于另一种的特定方法流程以得到所需的本发明的化合 物。

下面的反应流程中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基在本领 域技术人员认为需要的情况下可以以被合适的保护基充分修饰的形式存 在，或者可以以随后可通过本领域技术人员所熟知的方法被修饰成其最终 形式的前体形式存在。取代基也可以在合成序列的不同阶段被添加或者在 合成序列完成后被添加。在许多情况中，常用的官能团操作可用于将一种 中间体转化成另一种中间体，或将一种式(I)、(II)或(III)的化合物转化成另 一种式(I)、(II)或(III)的化合物。这类操作的实例有：将酯或酮转化成醇； 将酯转化成酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰 化等。还可以使用常规反应如烷基化、酰化、卤化或氧化添加取代基。这 类操作是本领域众所周知的，许多参考著作总结了这类操作的程序和方法。 给出了用于许多官能团操作以及有机合成领域中常用的其它转化的有机合 成的主要文献的实例和参考的一些参考著作是March’s Organic Chemistry， 第5版，Wiley和Chichester编辑(2001)；Comprehensive Organic  Transformations，Larock编辑，VCH(1989)；Comprehensive Organic  Functional Group Transformations，Katritzky等人(系列编辑)，Pergamon (1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(系列编辑)， Pergamon(1991)。还公认的是，在计划本领域中任意合成途径中另一种主 要的考虑是慎重选择用于保护存在于本发明所述的化合物中的反应官能团 的保护基。可以选择同一分子内的多个保护基，以便这些保护基各自可以 在不除去同一分子中的其它保护基的情况下被除去或可以使用同一反应步 骤除去几种保护基，这取决于所需的结果。为受训的执业人员描述许多可 替代选择的权威报告是Greene和Wuts，Protective Groups in Organic  Synthesis，Wiley and Sons(1999)。

药理学活性

在调节CFTR活性方面，游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I) 的化合物(下文也称作“本发明的活性剂”)可用于治疗对调节CFTR活性 有响应的病症，特别是得益于粘膜水化的病症，例如囊性纤维化。

通过调节CFTR活性介导的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相 关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除(mucociliary  clearance)和维持肺健康的关键调节因素。调节CFTR活性将促进气道上 皮的粘膜侧上的流体累积，从而促进粘膜纤毛清除并防止粘液和痰在呼吸 组织(包括肺气道)中蓄积。这类疾病包括呼吸系统疾病，例如囊性纤维化、 原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼 吸道感染(急性的和慢性的；病毒性的和细菌性的)和肺癌。通过调节CFTR 活性介导的疾病还包括与通过上皮的异常流体调节相关的、可能涉及其表 面上的保护性表面液体的异常生理学的呼吸系统疾病以外的疾病，例如舍 格伦综合征、口干燥症(口干燥)或干燥性角膜结膜炎(干眼)。此外，调节肾 中的CFTR活性能用于促进利尿并因此诱导降血压作用。

本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。

哮喘包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中 度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘 (occupational asthma)和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包 括对例如小于4岁或5岁的、显示出哮鸣症状和已诊断为或可被诊断为“喘 鸣婴儿”(一种已经确立的主要医疗关注的患者类型，现在经常被鉴定为初 期或早期哮喘症)的个体的治疗。(为了方便，将这种特定的哮喘病症称为 “婴幼儿喘鸣综合征(wheezy infant syndrome)”。)

治疗哮喘的预防性功效将通过降低症状发作、例如急性哮喘或支气管 收缩的发作的频率和严重程度、改善肺功能或改善气道高反应性来证实。 其还可以通过减少对其它对症治疗(即当症状出现时用于或旨在用于限制 或中止症状发作的治疗)、例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张的需求来 证明。哮喘的预防益处对于易发生“晨降”的患者可能是特别明显的。“晨降” 是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘症，其特征在于在例如早晨 约4-6点的时间(即通常距离任何之前施用的对症性哮喘治疗非常远的时间) 哮喘发作。

慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿 以及其它药物治疗、特别是其它吸入的药物治疗所导致的气道高反应性恶 化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气 管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢 性或结核性支气管炎。

干眼病的特征在于泪水产生减少和泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白分布异 常。干眼存在许多原因，其中的一些包括年龄、激光眼手术、关节炎、用 药、化学品/热灼伤、变应性和疾病如囊性纤维化和舍格伦综合征。增加通 过CFTR的阴离子分泌可促进流体从角膜上皮细胞和眼周围的分泌腺的运 输以增加角膜水化。这有助于缓解与干眼病相关的症状。

舍格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击体内的产生 水份的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干 眼、口干燥和阴道干燥以及肺疾病。该疾病还是相关的类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、系统性硬化病和多肌炎(polymypositis)/皮肌炎。认为蛋 白质运输缺陷导致该疾病，对其的治疗选择有限。CFTR活性调节剂可水 化受该疾病侵害的各种器官并且有助于缓解相关的症状。

可通过在适合的基于细胞的测定法中测定氯离子的运动来测试CFTR 活性调节剂作为得益于粘膜水化的疾病的治疗的适合性。例如，内源性表 达CFTR或被改造以过表达CFTR的单细胞或汇合的上皮细胞可用来使用 电生理技术或离子流研究评价通道功能。参见Hirsh等人，J Pharm Exp  Ther(2004)；Moody等人，Am J Physiol Cell Physiol(2005)中所述的方法。

包括式(I)的化合物在内的CFTR活性调节剂还可作为共同治疗剂与其 它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药组合使用，特别是在 囊性纤维化或阻塞性或炎性气道疾病(例如上文所述的那些)的治疗中，例 如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或 潜在副作用的手段。

可以将式(I)、(II)或(III)的化合物与其它药物在固定药物组合物中混合 或者可以将其在其它药物施用之前、同时或之后分别施用。

因此，作为另一个方面，本发明包括CFTR活性调节剂与渗透活性剂 (osmotic agent)(高张的盐水、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇)、ENaC阻滞剂、 抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素和/或脱氧核糖核酸酶 药物的组合，其中CFTR活性调节剂与另外的药物可以在相同或不同的药 物组合物中。

适合的抗生素包括大环内酯抗生素，例如妥布霉素(TOBI^TM)。

适合的脱氧核糖核酸酶药物包括阿法链道酶(Pulmozyme^TM)-一种高 度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的溶液，其选择性裂解DNA。 阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。

CFTR活性调节剂与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗 剂、例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、 CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、 特别是CCR-5拮抗剂、如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、 SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基-苯 基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃 -4-氯化铵(TAK-770)以及USP 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂的组合。

适合的抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、 丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或 糠酸莫米松，或下列文献中所述的类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、 WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、 37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、 WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827 和WO 04/66920；非类固醇糖皮质激素受体激动剂，例如下列文献中所述 的那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、 WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248；LTD4拮抗剂，例如孟鲁 司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、 罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、 SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、 PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、 T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、 WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/01845、 WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、 WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中公开的那些；腺苷A2B 受体拮抗剂，例如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动 剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、 丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗及其药学上可接受的盐，和WO 0075114中的式(I)的化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，通过引用 方式将该文献合并入本文，优选其实施例的化合物，尤其是茚达特罗及其 药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式(I)的化合物(游离形式或盐形 式或溶剂合物形式)，还有以下文献中的化合物：EP 1440966、JP 05025045、 WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、 WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、 WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、 WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、 WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676。

适合的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴 铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵，还有以下文献 中描述的那些：EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、 WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、 WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285。

适合的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/ 毒蕈碱拮抗剂，例如在USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812 中公开的那些。

适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯 汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐 斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀 和特芬那定(tefenadine)，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。

按照上文所述，作为另一个方面，本发明还提供了治疗对调节CFTR 活性有响应的病症、例如与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病、特别 是阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的个体、特别是人个体施 用游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物。

在另一个方面，本发明提供了用于制备药剂的游离形式或药学上可接 受的盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物，所述药剂用于治疗对调节CFTR 活性有响应的病症，特别是阻塞性气道疾病，例如囊性纤维化和COPD。

本发明的活性剂可以通过任意适宜的途经施用，例如口服施用，例如 以片剂或胶囊的形式口服施用；胃肠外施用，例如静脉内施用；通过吸入 施用，例如在阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的 治疗中；局部施用于皮肤；或直肠施用。在另一个方面，本发明还提供了 药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物，任 选包含药学上可接受的稀释剂或载体。所述组合物可含有共同治疗剂，例 如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。这类组合物可 以使用制剂领域中已知的常规的稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口 服制型可以包括片剂和胶囊。用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏 剂、凝胶或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾 剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。

当组合物包括气雾剂制剂时，它优选含有例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂， 例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本 领域已知的共溶剂，例如乙醇(至多20％重量)，和/或一种或多种表面活性 剂，例如油酸或三油酸山梨坦，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组 合物包括干粉制剂时，它优选含有例如具有至多10微米粒径的式(I)、(II) 或(III)的化合物，任选含有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和有助 于防止产品性能因湿气恶化的化合物，例如硬脂酸镁。当组合物包括雾化 制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于媒介物中的式(I)、(II)或(III)的化合 物，所述的媒介物包括水、共溶剂例如乙醇或丙二醇和可以是表面活性剂 的稳定剂。

本发明的另一些方面包括：

(a)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒例如微粉化 形式的式(I)、(II)或(III)的化合物；

(b)包含可吸入形式的式(I)、(II)或(III)的化合物的可吸入药剂；

(c)包含可吸入形式的式(I)的化合物以及吸入装置的药物产品；和

(d)含有可吸入形式的式(I)、(II)或(III)的化合物的可吸入装置。

用于实施本发明的式(I)、(II)或(III)的化合物的剂量当然将根据例如所 治疗的具体病症、所需的效果和施用方式的不同而改变。一般而言，用于 吸入施用的适合的日剂量在0.005-10mg级别，而用于口服施用的适合的 日剂量在0.05-100mg级别。

药物用途和测定法

式(I)、(II)或(III)的化合物及其药学上可接受的盐(下文也称为“本发明 的活性剂”)可用作药物。特别地，所述化合物是适合的CFTR活性调节剂 并且可以在下列测定法中进行测试。 膜电位测定法

可以通过测量跨膜电位对CFTR活性进行定量。测量生物系统中的跨 膜电位的方法可以使用许多方法，包括电生理学和基于光学荧光的膜电位 测定法。

光学膜电位测定法使用带负电荷的电位测定染料，例如FLIPR膜电位 染料(FMP)(参见Baxter DF，Kirk M，Garcia AF，Raimondi A，Holmqvist  MH，Flint KK，Bojanic D，Distefano PS，Curtis R，Xie Y.‘新的膜电位敏感 性荧光染料改善用于离子通道的基于细胞的测定法(A novel membrane  potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion  channels).’J Biomol Screen.2002年2月；7(1)：79-85)，它在胞外时结合 淬灭剂。在细胞去极化后，带负电荷的染料重新分配至胞内隔室，从而从 膜非渗透淬灭剂中释放，导致荧光增加。这种荧光改变与可能因CFTR活 性导致的跨膜电位的改变成正比。可以通过适宜配备的荧光检测器如 FLIPR(荧光成像板读数器)在96或384-孔微量滴定板中实时监测荧光的 改变。

细胞培养：

用稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行膜电位 实验。将细胞于37℃、在5％v/v CO₂中、在100％湿度下维持在改进Eagles 培养基(MEM)中，该培养基补充了8％v/v胎牛血清、100μg/ml甲氨蝶呤 和100U/ml青霉素/链霉素。使细胞生长在225cm²组织培养烧瓶中。为了 进行膜电位测定，将细胞以40,000细胞/孔接种在96孔板中，使其粘附， 然后维持在26℃达48h以便于通道插入。

增强剂测定法：

膜电位筛选测定法利用了含有胞外溶液的低氯离子(～5mM)以及双添 加方案。第一次添加是具有或不具有测试化合物的缓冲液，5分钟后添加 福斯高林(1-20μM)-该方案有利于响应于ΔF508-CFTR活化的最大氯流 出。ΔF508-CFTR介导的氯离子流出导致膜去极化，任选通过FMP染料 对其进行监测。

溶液：

低氯胞外溶液(mM)：120葡糖酸Na，1.2 CaCl₂，3.3 KH₂PO₄，0.8 K₂HPO₄，1.2 MgCl₂，10.0 D-葡萄糖，20.0 HEPES，用NaOH调至pH7.4

FMP染料：根据制造商的说明制备上述低氯胞外溶液，10x终浓度， 以1mL等分试样贮存于-20℃。

IonWorks Quattro测定法：

还可以使用全细胞配置的膜片钳技术以电生理学方式对CFTR活性进 行定量(Hamill等人Pflugers Acrhive 1981)。这种测定法直接测量与通过 CFTR通道的氯流相关的电流，同时维持或调整跨膜电压。该测定法可以 使用单一玻璃微量移液器或并联平面阵列来测量来自天然或重组细胞系统 的CFTR活性。可以使用适当配备的仪器例如IonWorks Quattro (Molecular Devices)或Qpatch(Sophion)对使用并联平面阵列测量的电流 进行定量。Quattro系统可以测量来自单细胞/记录孔(HT结构)或来自64 个细胞的群/孔(Population Patch Clamp PPC)的CFTR电流(Finkel A， Wittel A，Yang N，Handran S，Hughes J，Costantin J.‘群膜片钳在测量离 子流中改善数据一致性和成功率(Population patch clamp improves data  consistency and success rates in the measurement of ionic currents).’J  Biomol Screen.2006年8月；11(5)：488-96)。

细胞培养：

用稳定表达ΔF508-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行 IonWorks Quattro实验。将细胞于37℃、在5％v/v CO₂中、在100％湿 度下维持在补充了10％(v/v)FCS、100U/mL青霉素/链霉素、1％(v/v) NEAA、1mg/ml Zeocin和500ug/ml潮霉素B的D-MEM中。为了进行 实验，使细胞生长在225cm²组织培养烧瓶中至近汇合，然后于26℃培养 48-72h以便于通道插入。从烧瓶中取出细胞，重新混悬在用于立即进行实 验的胞外记录溶液中或重新混悬在补充了10％v/v DMSO的生长培养基中 并以1-2mL等分试样冷冻至-80℃以备以后使用。

增强剂测定法：

将细胞以1.5-3百万/mL的密度置于Quattro系统上，加入到平面贴片 阵列中，密封，使其建立5-10分钟。在评价密封电阻(通常＞50MΩ)后，通 过用100μg/mL两性霉素B穿孔得到全细胞通路。通过经从-100至+100mV 施加电压得到的化合物前扫描测量基线电流。然后将缓冲液或用补充了20 μM福斯高林的胞外溶液稀释的测试化合物加入到平面贴片阵列的384个 孔的每个孔中。在温育步骤(5-20分钟)后，通过从-100至+100mV施加电 压再次测定化合物后电流。化合物前与化合物后扫描之间的电流差定义了 CFTR增强的效力。

溶液：

胞外溶液(ECS)：145mM NaCl，4mM CsCl，5mM D-葡萄糖，10mM TES，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，pH7.4NaOH

胞内缓冲液(ICS)：113mM L-天冬氨酸，113mM CsOH，27mM CsCl， 1mM NaCl，1mM MgCl₂，1mM EGTA，10mM TES.用CsOH调至pH 7.2。使用前用过滤器无菌化。

离子转运测定法：

另一种测量CFTR功能的方法是Ussings室短路电流测量。使改造的 或天然的上皮细胞在半透滤膜上生长为汇合的单层并且夹在两个甲基丙烯 酸甲酯(perspex)块之间。可以通过测量电流的流量对经由CFTR的从上皮 的一侧流至另一侧的氯离子流量进行定量，同时将跨上皮电位维持在 0mV。这是使用KCl填充的基于琼脂的电极实现的以钳住细胞单层并且测 量电流的流量。

细胞培养：

在作为生长培养基的补充了32mM NaHCO₃、10％v/v胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和30μg/mL潮霉 素B的Coon改进的F-12培养基上培养稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细 胞。为了进行Ussing室实验，使细胞作为极化上皮生长在Snapwell可渗 透性支持插入物上(在生长培养基中500000个细胞/插入物)，培养7-9天。 每48小时以及在进行Ussing室实验前24小时给插入物填充新鲜的Coon 改进的F-12生长培养基。为了增加细胞表面上ΔF508 CFTR蛋白质表达， 将板于27℃温育48h，然后进行Ussing室实验。

增强剂测定法：

使用在可渗透支持物上的单层培养物形式的稳定表达人ΔF508-CFTR 的Fischer大鼠甲状腺(FRT)上皮细胞。在Ussing室中使用短路电流技术、 在强加的从底外测至顶部的Cl^-梯度下测定Cl^-电流。为了测量稳定的Cl^-电流，将FRT细胞在27℃培养48h以便于ΔF508 CFTR插入质膜。Ussing 室研究同样在27℃进行。在这些条件下，可以使用效价和效力终点定量 累积添加测试化合物对ΔF508 CFTR电流的作用。在添加10μM福斯高林 后将化合物加入到顶部和底外侧。将化合物的效力与已知的增强剂例如 gensitein进行比较。

溶液：

底外侧林格氏液(mM)：126 NaCl，24 NaHCO₃，0.38 KH₂PO₄，2.13 K₂HPO₄，1 MgSO₄，1 CaCl₂和10葡萄糖。

顶端林格氏液(mM)：140葡糖酸Na，1 MgSO₄，2 CaCl₂，1 HCl，10葡萄 糖和24 NaHCO₃。

还可以使用上述测定法测试化合物刺激ΔF508 CFTR插入细胞膜的能 力。对于这些测定法，方案是相同的，不同的是细胞不在低温(26或27℃) 下培养，而是在测定前与测试化合物一起温育12-24h。

概括而言，下文的实施例的化合物在上述数据测量中具有低于10μM 的EC₅₀值。表1提供了代表性化合物的列表及其EC₅₀值。

表1.

  实施例编号  EC₅₀μM   实施例编号   EC₅₀  2   0.015   9   0.090   3   0.055   10   0.112   4   0.076   11   0.037   5   0.05   12   0.035   6   0.426   14   0.115   7   0.040   15   0.051   8   0.060   16   0.008   17   0.010

下面列出的化合物在最宽的权利要求的范围内，并且在上述数据测量 中其CFTR EC₅₀值高于5μM：

3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

2-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰氨基)乙酸；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-5-(三氟甲基) 吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

6-((3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)氧基)-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1- 基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙 基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

(R)-3-氨基-6-溴-N-((4-甲基哌嗪-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-异丁基-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

6-溴-3-(甲基氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺；

(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)吡啶 酰胺；

3-氨基-N-苄基-6-溴-N-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-羟基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-羟基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)甲酮；

(S)-3-氨基-6-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 和

3-氨基-6-溴-N-(咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺。

通过下列实施例举例说明了本发明。

实施例

通用条件：

在使用电喷雾电离的LC-MS系统上运行质谱。这些是Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer组合或带有SQD Mass  Spectrometer的Waters Acquity UPLC。[M+H]⁺是指单-同位素分子量。

在使用ICON-NMR的开放入口Bruker AVANCE 400NMR分光光度 计上运行NMR光谱。在298K测量光谱并且使用溶剂峰作为参比。

使用旋光活性AA-1000偏光计于21℃在589nm和546nm测定旋光。

下列实施例用于举例说明本发明，但不应理解为是对本发明的限制。 温度是以摄氏度给出的。如果没有提及其它条件，则所有的蒸发都是在减 压下进行的，优选是在约15mm Hg-100mm Hg(＝20-133mbar)下进行 的。终产物、中间体和起始材料的结构是通过标准分析方法、例如微量分 析和分光光度特征、例如MS、IR和NMR确证的。所用的缩写是本领域 中常规的那些缩写。如果未定义，则术语具有其广泛接受的含义。

缩写：

app     表观

ATP     腺苷5′-三磷酸

BINAP   外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘

BOC     叔丁基羧基

br      宽峰

d       双峰

dd      双重双峰

DCM     二氯甲烷

DIEA    二乙基异丙基胺

DIPEA   二异丙基乙基胺

DMF     N，N-二甲基甲酰胺

DMSO    二甲亚砜

DTT     二硫苏糖醇

ESI     电喷雾电离

EtOAc   乙酸乙酯

eq      当量

h       小时

HATU    六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

HPLC    高压液相色谱法

IR      红外光谱法

LCMS    液相色谱法和质谱法

MeOH    甲醇

MS      质谱法

MW     微波

m      多重峰

min    分钟

ml     毫升

m/z    质荷比

NMR    核磁共振

ppm    百万分率

PS     聚合物支持的

rac    外消旋

RT     室温

Rt     保留时间

s      单峰

SCX-2  强阳离子交换(例如来自Biotage的SCX-2柱)

t      三重峰

TEA    三乙胺

TFA    三氟乙酸

THF    四氢呋喃

参考下面的实施例，使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合 成了优选实施方案的化合物。

在适宜的情况下，可以使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、 蒸馏和色谱法分离和纯化优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物。 除非另有说明，否则所有起始材料均获自商业供应商且不经进一步纯化即 使用。可以通过已知的成盐操作由化合物制备盐。

应当理解的是，优选实施方案的有机化合物可以显示互变异构现象。 由于本说明书内的化学结构仅能表示可能的互变异构形式之一，因此应当 理解的是，优选实施方案包括所示结构的任意互变异构形式。

如果没有另外说明，则分析型HPLC条件如下：

方法 10minLC_v001

柱      Waters BEH C18 100x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：乙腈，均含有0.1％TFA

流速    0.7ml/min

梯度    0.25min 5％B；5％-95％B，7.75min内，1.00min 95％B

方法 10minLC_v002

柱      Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：甲醇，均含有0.1％TFA

流速    0.8ml/min

梯度    0.20min 5％B；5％-95％B，7.80min内，1.00min 95％B

方法 10minLC_v003

柱      Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：乙腈，均含有0.1％TFA

流速    0.8ml/min

梯度    0.20min 5％B；5％-95％B，7.80min内，1.00min 95％B

方法 2minLC_v001

柱      Waters BEH C18 100x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：乙腈，均含有0.1％TFA

流速    0.7ml/min

梯度    0.25min 5％B；5％-95％B，1.00min内，0.25min 95％B

方法 2minLC_v002

柱      Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：甲醇，均含有0.1％TFA

流速    0.8ml/min

梯度    0.20min 5％B；5％-95％B，1.30min内，0.25min 95％B

方法 2minLC_v003

柱      Waters BEH C18 50x2.1mm，1.7μm

柱温    50℃

洗脱剂  A：H₂O，B：乙腈，均含有0.1％TFA

流速    0.8ml/min

梯度    0.20min 5％B；5％-95％B，1.30min内，0.25min 95％B

方法 10minC18

柱：    Gemini C18 100x3mm，3微米

柱温    50℃

洗脱剂：A：H2O，B：甲醇，0.1％甲酸

流速：  1ml/min

梯度：  0.00min 0％B，10.00min 95％B

方法 AD25IPA_DEA

流动相：25％异丙醇+0.1％v/v DEA/75％CO₂

柱：    Chiralpak AD-H，250x10mm id，5μm

检测：  UV220nm

流速：  10ml/min

本发明的实施例化合物包括：

最终化合物的制备

实施例1.0

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体A)(397mg，1.392 mmol)、3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙烷-2-醇盐酸盐(250mg，1.392mmol)和 HATU(529mg，1.392mmol)溶于DMF(10ml)，于RT搅拌2min。加入 4-甲基吗啉(0.413ml，4.18mmol)，于RT持续搅拌3h。将该反应混合物倾 倒在冰/水(100ml)上，用EtOAc(250ml)萃取。用饱和NH₄Cl溶液(～50ml) 洗涤有机萃取物，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到浅棕色油状物。将该油 状物溶于CHCl₃(～3ml)，荷载至24g ISCO(二氧化硅)柱上，用异己烷： EtOAc洗脱，得到标题产物；LC-MS Rt＝1.46min；[M+H]⁺410.1，方法 2minLC_v002。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(NH，t)，7.72(1H，s)， 7.29(NH2，b s)，6.28(OH，s)，3.68(1H，dd)，3.47(1H，dd)，1.24(3H，s)。¹⁹F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-62.71(CF3，s)，-80.48(CF3，s)。

通过与实施例1的方法类似的方法，由适合的起始化合物和胺制备了 下面列表的实施例的化合物(表2)。通过使用手性胺或通过用超临界流体色 谱法分离产物制备了单一对映体。起始化合物和胺的制备在中间体部分中 描述，可商购获得的除外。在一些反应中可能已经用DIPEA或TEA替代 了4-甲基吗啉。

表2

实施例2和3

这些化合物即

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺(实施例2)

和3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺(实施例3)

是使用超临界流体色谱法在下列条件下通过手性分离3-氨基-6-溴-5-三氟 甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实施例1)制备的：

流动相：  12％异丙醇+0.1％DEA/88％CO₂

柱：      Chiralpak OJ-H，250x10mm id，5μm

检测：    UV220nm

流速：    10ml/min

样品浓度：347mg，在5ml EtOH中

进样体积：50μl

实施例2：第一个洗脱峰：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3- 三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

LC-MS：Rt＝4.97min[M+H]+410.1/412.2(方法10minLC_v002)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(NH，t)，7.72(1H，s)，7.29(NH2，b s)， 6.28(OH，s)，3.68(1H，dd)，3.47(1H，dd)，1.24(3H，s)

¹⁹F NMR(400MHz，DMSO-d6)d-62.70(CF3，s)，-80.47(CF3，s)

在589nm的旋光度[α]²¹_D+14.4°(c＝0.522，MeOH)

实施例3：第二个洗脱峰：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3- 三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

LC-MS Rt＝4.94min[M+H]+412.1(方法10minLC_v002).

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(NH，t)，7.72(1H，s)，7.29(NH2，b s)， 6.28(OH，s)，3.68(1H，dd)，3.47(1H，dd)，1.24(3H，s)

¹⁹F NMR(400MHz，DMSO-d6)d-62.70(CF3，s)，-80.48(CF3，s)

通过X-射线结晶学确证了该化合物的立体化学。

实施例4、5和6

该化合物即

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺(实施例4)

是根据下列操作制备的：

将在NMP(188ml)中包含3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 (中间体D)(4g，16.94mmol)和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐 (中间体R)(3.04g，16.94mmol)的溶液用HATU(7.73g，20.33mmol)处理， 然后历经1小时滴加(2ml的份)DIPEA(8.88ml，50.8mmol)。再搅拌1小 时后，将该反应混合物倾入水(450ml)和EtOAc(450ml)中。用5M HCl(50 ml)酸化水相，分离各层。用2M NaOH(200ml)、水(4x200ml)、盐水(2x 100ml)洗涤有机部分，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色固体。 通过硅胶色谱法(220g预装填硅胶短柱(cartridge))纯化固体，用0-50％ EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 (3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺外消旋物(实施例4)，为黄色固体：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，t)，7.7(1H，s)，6.7(2H，s)，6.2 (1H，s)，3.9(3H，s)，3.7(1H，m)，3.5(1H，m)，1.2(3H，s)。

LC-MS：Rt 1.24min；MS m/z 362.4[M+H]+；方法2minLC_v003。

使用下列条件通过超临界流体色谱法进行所述外消旋物的手性分离， 得到下面列出的化合物：

流动相：  12％2-丙醇+0.1％DEA/50％CO₂

柱：      Chiralcel OD-H，250x10mm id，5μm(2个串联柱)

检测：    UV220nm

流速：    10ml/min

样品浓度：3.5g，在30ml EtOH中

进样体积：100μl

实施例5和6是对映体。

实施例5：第一个洗脱峰Rt＝7.30分钟。3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡 啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，t)，7.6(1H，s)，6.6(2H，宽峰)， 6.2(1H，s)，3.9(3H，s)，3.6(1H，m)，3.5(1H，m)，1.3(3H，s)；

LC-MS Rt＝1.15min，[M+H]+362.4(方法2minLC_v003)。

在589nm的旋光度[α]²¹_D-20.83°(c＝0.513，MeOH)。

通过X-射线结晶学确证了该化合物的立体化学。

实施例6：第二个洗脱峰Rt＝8.29分钟。3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基- 吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，t)，7.6(1H，s)，6.6(2H，宽峰)， 6.2(1H，s)，3.9(3H，s)，3.6(1H，m)，3.5(1H，m)，1.3(3H，s)；

LC-MS Rt＝1.15min[M+H]+362.4(方法2minLC_v003)。

或者，可以根据下列方法制备实施例5：

向3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D)(10g，42.3 mmol)和(S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐(中间体RA)(7.60g， 42.3mmol)在NMP(400ml)中的溶液中加入HATU(19.3g，50.8mmol)，然 后历经～1h滴加DIPEA(22.19ml，127mmol)。于室温搅拌30min后，将 该混合物加入到EtOAc(2L)中，用1M NaOH(2×1L)、水(1L)、盐水(1L) 洗涤，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发，得到粗产物，为深棕色油状物。通 过硅胶色谱法纯化，用1--25％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱，得到黄色 油状物。使该油状物从异己烷/DCM中重结晶，得到3-氨基-6-甲氧基-5- 三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，为结晶固 体；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H，t)，7.66(1H，s)，6.67(2H，s)， 6.27(1H，s)，3.91(3H，s)，3.65(1H，m)，3.45(1H，m)，1.24(3H，s)。

¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d6)-62.58ppm(s)，-80.43ppm(s)

实施例7

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基 -丙基)-酰胺

将包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2- 甲基-丙基)-酰胺(实施例3)(100mg，0.244mmol)、4-氟苯基硼酸(37.5mg， 0.268mmol)和1，1′双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(19.90mg，0.024mmol) 的混合物混悬于THF(2ml)和1M Cs₂CO₃(0.667ml)。给小瓶充N₂，密封， 于160℃使用微波射线加热15分钟。将混合物在EtOAc(50ml)与水(50ml) 之间分配。分离有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，通过(过滤材料)过滤，真空浓缩。将粗残余物溶于DMSO(2ml)，通过质量定向 的LCMS、使用MeCN/水/0.1％TFA洗脱剂纯化，得到纯净的产物。将以 MeCN/水/0.1％TFA溶液形式得到的产物级分倒入EtOAc(50ml)中，用 饱和NaHCO₃(50ml)洗涤，得到游离碱产物。合并有机部分，干燥(MgSO₄)， 真空浓缩，得到标题化合物，为浅橙色结晶固体；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.4(1H，m)，7.7(1H，s)，7.49(2H，m)，7.29(2H，t)，7.2(2H，br s)，6.22(1H，s)，3.68(1H，m)，3.44(1H，m)，1.22(3H，s)；LC-MS Rt 4.41min [M+H]+426(方法10minLC_v003)。

实施例8

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺

按照与实施例8类似的方式，由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 ((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实施例2)制备了该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(1H，m)，7.7(1H，s)，7.5(2H，m)，7.3 (2H，t)，7.21(2H，br s)，6.24(1H，s)，3.68(1H，m)，3.44(1H，m)，1.22(3H，s)；

LC-MS Rt＝4.39min[M+H]+426(方法10minLC_v003)。

实施例9和10

按照与实施例1类似的方式，由3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基- 吡啶-2-甲酸(中间体H)和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐制备了 3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺的对映体，通过手性分离、使用超临界流体色谱法进行分离：

实施例9：第一个洗脱峰。3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲 酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映体1：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(t，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60 (d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(br s，2H)，6.25(br s，1H).3.71(dd，1H)，3.48 (dd，1H)，1.26(s，3H)；LC-MS Rt＝1.65min[M+H]+476(方法 2minLC_v002)。

实施例10：第二个洗脱峰。3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2- 甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺的对映体2

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(t，1H)，7.83(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60 (d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(br s，2H)，6.25(br s，1H).3.71(dd，1H)，3.48 (dd，1H)，1.26(s，3H)；LC-MS Rt 1.65min[M+H]+＝476.1(方法 2minLC_v002)。

实施例11

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

向在氮气下搅拌着的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2- 甲基-丙基)-酰胺(实施例1.10)(180mg，0.505mmol)和4-氟苯基硼酸(106mg， 0.758mmol)在2∶1的甲苯∶EtOH混合物(12ml)中的混悬液中加入2M Na₂CO₃(水溶液)(1.011ml，2.022mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂加 合物(41mg，0.051mmol)。使用微波射线将该反应混合物于140℃加热1小 时，然后冷却至RT。用EtOAc(100ml)稀释该混合物，用水(100ml)洗涤。 分离有机相，通过(过滤材料)过滤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得 到棕色油状物/固体。通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM洗脱，得到黄 色油状物/固体。使其通过500mgSi-TMT短柱(2，4，6-三巯基三嗪 二氧化硅，用DCM预湿润)，用30％MeOH/DCM(50ml)洗脱，得到黄色 油状物/固体。真空干燥粗产物，在～0.5ml DCM中制成浆液。通过过滤除 去得到的混悬物，蒸发滤液，得到标题化合物，为淡黄色/棕色泡沫样固体；

LC-MS Rt＝5.30min[M+H]+372(方法10minLC_v002)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.29(1H，t)，7.69(1H，s)，7.49(2H，t)， 7.29(2H，t)，7.22(2H，s)，4.63(1H，s)，3.24(2H，d)，1.08(6H，s)。

实施例12

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺

步骤1：3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3- 三氟-2-羟基-丙基)-酰胺

按照与实施例1类似的方式，由3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5- 三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D2)和3-氨基-1，1，1-三氟丙烷-2-醇制备了该 化合物；LC-MS Rt＝1.50min[M+H]+426(方法2minLC_v002)。

步骤2：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)- 酰胺

将3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3- 三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(350mg，0.823mmol)溶于EtOH(14ml)和水(7 ml)。加入盐酸羟胺(572mg，8.23mmol)，然后加入TEA(167mg，1.646 mmol)，将该混合物于回流下加热过夜。冷却至RT后，通过反相色谱法 纯化该混合物，用MeOH；水(0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物，为浅黄 色固体；LC-MS Rt＝4.20min[M+H]+348.2(方法10minLC_v002)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(NH，t)，7.66(1H，s)，6.68(NH2，b s)， 6.51(OH，d)，4.27-4.20(1H，m)，3.93(3H，s)，3.64-3.58(1H，m)，3.44-3.37 (1H，m)

19F NMR(400MHz，DMSO-d6)d-62.67(CF3，s)，-77.05(CF3，s)，痕量 TFA。

实施例14

5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟 甲基-丙基)-酰胺

按照与实施例8类似的方式，由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 (3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)-酰胺(实施例1.28)和2-甲基吡啶-5-硼 酸制备了该化合物。LC-MS Rt 1.28min；477[M+H]+；(方法 2minLC_v002)；¹H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(1H，s)，7.85(1H，dd)， 7.69(1H，s)，7.40(1H，d)，4.00(2H，s)，2.62(3H，s)。

实施例15

5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基- 丙基)-酰胺

使用超临界流体色谱法通过手性分离5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′] 联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(实施例1.29)制备了该 化合物；LC-MS Rt 3.15min[M+H]+423；(方法10minLC_v002)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，s)，8.49(1H，t)，7.75(1H，d)，7.71(1H，s)， 7.35(1H，d)，7.25(2H，s)，6.22(1H，s)，3.69(1H，dd)，3.42(1H，dd)，2.54(3H， s)，1.22(3H，s)。SFC保留时间：4.87min。

实施例16和17

3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺和3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基- 丙基)-酰胺

步骤1：3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟 -2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺

向搅拌着的3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中 间体M)(1.16g，3.29mmol)在NMP(32ml)中的溶液中加入3-氨基-1，1，1-三 氟-2-甲基-丙烷-2-醇盐酸盐(可商购获得)(591mg，3.29mmol)，然后加入 HATU(1.25g，3.29mmol)和NEt₃(918ul，6.59mmol)，将该反应混合物于 RT保持搅拌。1h后，再加入0.2当量NEt₃。15min后，再加入0.4当量 NEt₃和0.2当量胺。30min后，再加入0.1当量HATU。30min后，大部 分起始材料已经被耗尽。将反应混合物加入到EtOAc(50ml)中，用0.1M NaOH洗涤，将水层用EtOAc(2×50ml)反萃取。用水(2×150ml)、盐水 (100ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到粗产物， 为橙色油状物。

通过硅胶色谱法纯化粗物质，用0-15％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得 到标题产物，为黄色固体；LC-MS Rt 1.32min；MS m/z 478.2[M+H]+；

方法2minLC_v003。

步骤2：3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺

向搅拌着的3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 (3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(985mg，2.064mmol)在2∶1 EtOH/H₂O(7.5ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.43g，20.64mmol)，然后加 入NEt₃(575ml，4.13mmol)。将反应混合物于回流下(～98℃)加热11.5小 时，然后冷却至RT。真空除去溶剂，将得到的残余物在EtOAc(25ml)与 水(25ml)之间分配。分离水层，用EtOAc(2×25ml)萃取，用盐水(50ml) 洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化 粗物质，用0-25％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题产物，为浅黄色固 体；LC-MS：Rt 1.24min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法2minLC_v003。

步骤3：3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基- 丙基)-酰胺和3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2- 甲基-丙基)-酰胺

通过手性分离3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基 -2-甲基-丙基)-酰胺制备了这些化合物；

对映体1：LC-MS Rt 1.23min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法 2minLC_v003。SFC保留时间5.07min。

对映体2：LC-MS Rt 1.23min；MS m/z 400.0[M+H]+；方法 2minLC_v003。SFC保留时间5.13min。

实施例18

3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺

按照与实施例1类似的方式，由3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2- 甲酸(中间体D)和3，3，3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1-二胺(中间体 N)制备了标题化合物。在该反应中使用DIPEA。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.27(1H，m)，7.68(1H，s)，7.25(2H，d)，6.83(2H，d)，6.70(2H， s)，3.85(3H，s)，3.75(2H，m)，3.72(3H，s)，3.70(1H，m)，3.47(1H，m)，2.80 (1H，t)，1.24(3H，s)

实施例19

3-氨基-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺

将在TFA(50ml)中包含3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄 基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺(实施例18)(0.9g，1.873mmo) 的混合物加热至50℃达2h。冷却至RT后，使用2M NaOH将pH调至 pH 12。用DCM萃取产物，用水洗涤有机萃取物，用MgSO₄干燥，真空 浓缩。将粗产物荷载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后加入2M NH3 的MeOH溶液。真空浓缩甲醇氨级分，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(1H，m)，7.67(1H，s)，6.67(2H，s)，3.93 (3H，s)，3.58(1H，m)，3.40(1H，m)，2.22(2H，s)，1.14(3H，s)。

LC-MS Rt 0.94min；MS m/z 361.2[M+H]+；方法2minLC_v003。

实施例20

3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺

步骤1：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基 -2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺

按照与实施例1类似的方式，由中间体DA制备了标题化合物；LC-MS Rt 1.42min；MS m/z 479.3[M+H]+；方法2minLC_v003。

步骤2：3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺

按照与中间体D类似的方式(最后一个步骤)，由3-(2，5-二甲基-1H-吡 咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺制备了该化合物。通过SFC分离得到的外消旋物，得到标题化合物；

第一个洗脱峰：

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(1H，m)，7.6(1H，s)，6.4(2H，br s)， 6.32(1H，s)，3.64(1H，m)，3.48(1H，m)，3.35(4H)，1.88(4H，m)，1.25(3H， s)；

LC-MS Rt 3.87min；MS m/z 401.3[M+H]+；方法10minLC_v003。

实施例21

(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺

按照与实施例20类似的方式，由中间体DB和中间体R制备了标题

化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，t)，7.7(1H，s)，6.6(2H， 宽峰)，6.3(1H，s)，4.4(2H，q)，3.6(1H，mult)，3.5(1H，mult)，1.3(3H，t)，1.2 (3H，s)。

LC-MS Rt 1.20min；MS m/z 376.2[M+H]+；方法2minLC_v003。

实施例22

3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

向搅拌着的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C)(250mg， 0.874mmol)在NMP(8ml)中的溶液中加入4-(2-氨基乙基)吗啉(138ul， 1.049mmol)，然后加入DIPEA(763ul，4.37mmol)。然后向该溶液中分份 加入HATU(499mg，1.311mmol)，将反应混合物于RT保持搅拌1小时。 再加入1当量4-(2-氨基乙基)吗啉。再经过1.5h后，加入0.5当量HATU (166mg，0.425mmol)，将RM再搅拌30min。将该混合物加入到EtOAc(50 ml)中，用0.1M NaOH(50ml)洗涤。用EtOAc(50ml)反萃取水层。用水(50 ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到 棕色油状物(418mg)。通过色谱法(Biotage-二氧化硅20g/70ml柱，3∶1 EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将得到的黄色残余物荷载到用MeOH预湿润 的SCX-2短柱(10g)上。用MeOH(140ml)洗涤该短柱，用3.5M氨的甲醇 溶液(70ml)洗脱。减压蒸发适合的级分，得到固体。将该固体溶于EtOAc， 真空过滤。在减压下蒸发滤液，然后真空干燥，得到标题化合物，为黄色 固体；

LC-MS：Rt 2.61min；MS m/z 398.2[M+H]+；方法10minLC_v002

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(1H，s)，8.10(2H，s)，3.58(4H.t)， 3.40(2H，q)，2.45(2H，m)，2.40(4H，s)。

实施例23

N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C)和2-(1H-咪唑-2-基) 丙烷-1-胺(根据Steffens，Robert；Schunack，Walter.Histamine analogs， XXVI.Racemic histamine H1-agonists.Arehiv der Pharmazie (Weinheim，Germany)(1984)，317(9)，771-6的操作制备)制备了标题化合 物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(1H，s)，9.0(1H，t)，8.1(2H，s)， 7.0(1H，s)，6.8(1H，s)，3.55(2H，m)，3.15(1H，m)，1.2(3H，d)。LC-MS [M+H]+393.0/395.1

实施例24a和24b

3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺 的对映体

按照与实施例4类似的方式，由中间体BA和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲 基丙烷-2-醇制备了标题化合物。通过超临界色谱法手性分离外消旋物，得 到了标题化合物；

实施例24a：第一个洗脱峰：3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5，6- 双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的对映体1；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.74(1H，宽驼峰(broad hump))，

8.5-8.61(1H，宽驼峰)，8.46(1H，t)，6.3(1H，s)，3.69(1H，m)，3.5(1H，m)， 1.29(3H，s)

LC-MS：Rt 4.23min；MS m/z 401.2[M+H]+；方法10minLC_v003。

实施例24b：第二个洗脱峰：3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5，6- 双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的对映体2；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.76(1H，宽驼峰)，8.5-8.60(1H， 宽驼峰)，8.46(1H，t)，6.3(1H，s)，3.69(1H，m)，3.5(1H，m)，1.29(3H，s) LC-MS：Rt 4.24min；MS m/z 401.2[M+H]+；方法10minLC_v003。

在589nm的旋光度[α]²¹_D+22.0°(c＝0.517，MeOH)。

实施例25

3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺

步骤1：3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

将在N₂下的在THF(12ml)中的3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 甲酯(中间体A4)(500mg，1.672mmol)、PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂加合物(205mg， 0.251mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H- 吡唑(383mg，1.839mmol)和Cs₂CO₃(6.69ml，6.69mmol)用微波射线于 150℃加热10分钟。加入2M NaOH(5ml)，将该混合物于RT搅拌过夜。 通过(过滤材料)过滤该混合物，除去有机溶剂。用EtOAc洗涤得 到的水层，酸化至pH1。用DCM萃取产物，真空浓缩，得到标题化合物；

步骤2：3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺

按照与实施例4类似的方式，由3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三 氟甲基)吡啶甲酸和3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇制备了标题化合物。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.97(1H，s)，7.85(1H，s)，7.60(1H，s)，3.97 (3H，s)，3.77(1H，m)，3.56(1H，m)，1.37(3H，s)

LC-MS：Rt 3.22min；MS m/z 412.3[M+H]+；方法10minLC_v003。

实施例26

3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺

由3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体PA)和适合的胺 制备了标题化合物；MS m/z 406.93[M+H]+

中间体的制备

中间体A

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

中间体A1：2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶

将3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(31.00g，149mmol)溶于乙腈(250 ml)，得到深棕色溶液。加入三溴氧化磷(v)(85g，298mmol)，将该混合物 于回流下加热4.5小时，然后于RT搅拌过夜。通过倾入剧烈搅拌的含有 碳酸氢钠(110g)的水(600ml)中将反应混合物淬灭。用DCM(3×200ml)萃 取深棕色混合物，用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤有机相，干燥(MgSO₄)， 真空浓缩，得到标题产物，为棕色油状物。¹H-NMR：[400MHz，CDCl₃，δ_H8.87(1H，d，J＝1.4Hz，ArH)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz，ArH)。

中间体A2：3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲腈

将2-溴-3-硝基-5-三氟甲基-吡啶(10.00g，36.87mmol)在搅拌下溶于甲 苯(250ml)，得到浅黄色溶液。加入溴化四丁基铵(11.90g，36.9mmol)，然 后加入氰化亚铜(I)(9.92g，111mmol)，将混合物于回流下加热10h。冷却 至RT后，将反应混合物在水(750ml)与EtOAc(750ml)之间分配。合并有 机级分，用水(2×250ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩， 得到标题产物。¹H-NMR：[400MHz，DMSO-d₆δ_H 9.55(1H，m，ArH)，9.24 (1H，m，ArH)

中间体A3：3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(6.5g，29.9mmol)溶于EtOAc(150 ml)，得到浅黄色溶液，放在氮气气氛下。加入10％钯/活性炭(3.19g，2.99 mmol)，将反应混合物在氢气气氛中搅拌18小时。过滤反应混合物，真空 浓缩。将粗残余物溶于浓HCl(45ml)，加热至回流达24小时。将反应混 合物冷却至RT，真空浓缩。将该固体溶于MeOH(300ml)，加入硫酸(14.4 ml)。将得到的溶液于回流下加热48小时。将反应冷却至RT，然后通过添 加10％NaHCO_3(水溶液)(600ml)中和。将产物萃取入DCM(3×200ml)，用 水(200ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。通 过硅胶色谱法纯化得到的固体：洗脱剂梯度：异己烷(500ml)、10％EtOAc 的异己烷溶液(1000ml)、20％EtOAc的异己烷溶液(1500ml)，得到标题化 合物，为浅黄色固体。¹H-NMR：[400MHz，DMSO-d₆，δ_H 8.13(1H，d，J＝ 1.7Hz，ArH)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz，ArH)，7.01(2H，br，NH₂)，3.85(3H，s， ArOCH₃)，m/z 221.1[M+H]⁺

中间体A4：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(9.49g，43.16mmol)混悬于水 (300ml)。加入硫酸(4.60ml，86mmol)，然后历经30分钟滴加溴(2.222ml， 43.1mmol)在乙酸(29.6ml，517mmol)中的溶液。将反应混合物于RT搅拌 18小时。再加入100ml水，然后再加入0.25当量溴/AcOH混合物(550μL 溴，在7.4ml AcOH中)，将反应混合物于RT再搅拌90分钟。用500ml 水稀释该反应混合物，通过添加固体NaHCO₃(～85g)中和。用DCM(3× 300ml)萃取该混悬液，用饱和NaHCO_3(水溶液)(250ml)、水(250ml)和盐水(100 ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。使粗物质从沸腾的 MeOH(～300ml)中重结晶，得到标题产物，为浅橙色固体m/z 301.0[M+H]⁺¹H-NMR：[400MHz，DMSO-d₆δ_H 7.77(1H，s，ArH)，7.17(2H，s，NH₂)，3.86 (3H，s，ArCO₂CH₃)。

中间体A：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.40g，4.68mmol)混悬于 MeOH(15ml)；加入氢氧化钠(2.0M水溶液)(14.04ml，28.1mmol)，将该 混悬液于RT搅拌过夜。真空浓缩该混合物，将得到的残余物溶于水(100 ml)，然后通过添加5.0M HCl(水溶液)酸化。将产物萃取入乙酸乙酯(2×75 ml)，用水(50ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，真 空浓缩，得到标题产物，为黄色固体。¹H-NMR：[400MHz，DMSO-d₆，δ_H13.24(1H，br s，CO₂H)，7.74(1H，s，ArH)，7.1792H，br s ArNH₂).m/z 285.1， 287.1[M+H]⁺

中间体B

3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

中间体B1：氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl)-亚硝基-乙酸乙酯

历经30分钟向在0℃-5℃的2M氨的乙醇溶液(152ml，0.304mmol) 中加入乙氧基羰基乙亚胺酸乙酯HCl(ethyl ethoxycarbonylacetimidate HCl)(25g，0.127mmol)。将反应在该温度下剧烈搅拌3小时，此后一次性 加入亚硝酸钠的水溶液(9.63g，0.139mmol)。通过添加5N HCl将该混合物 的pH调至pH6。将反应混合物于RT搅拌过夜。真空过滤所形成的黄色 沉淀物，用水洗涤，干燥，得到标题化合物；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(2H，br s)，7.6(2H，br s)，4.3(2H， q)，1.3(3H，t)。

中间体B2：氨基-氨基甲亚胺酰基-乙酸乙酯

向氨基甲亚胺酰基-亚硝基-乙酸乙酯(5.5g，31.4mmol)在乙醇/5M HCl (1∶1，250ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.3g)。历经2液将该反应混合物 在低压下氢化(H_2(g))。通过(过滤材料)过滤Pd/C，真空减少滤液， 得到标题化合物，为白色固体。将其以粗品形式用于下一步。

中间体B：3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

向氨基-氨基甲亚胺酰基-乙酸乙酯(2g，9.22mmol)和水(50ml)的混合 物中加入20％三氟丙酮酸酐水溶液(2.32g，18.43mmol)。向该混合物中加 入乙酸钠(5.29g，64.52mmol)(反应混合物的pH为pH5)。将反应混合物于 RT搅拌过夜。真空过滤得到的沉淀物，通过硅胶色谱法纯化，用异己烷∶ EtOAc(0-10％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.4(1H，s)，7.8(2H，br s)，4.4(2H，q)， 1.4(3H，t)。

中间体BA

3-氨基-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸

步骤1：3-氨基-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯

按照与中间体B类似的方式，由氨基-氨基甲亚胺酰基-乙酸乙酯(中间 体B2)和1，1，1，4，4，4-六氟丁烷-2，3-二酮制备了标题化合物；10LCMS Rt＝ 4.72分钟，[M+H]+304.2/326.1方法10minLC_v002。

步骤2：3-氨基-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸

历经1分钟向搅拌着的3-氨基-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸乙酯(300 mg，0.990mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中滴加2M NaOH(0.495ml， 0.990mmol)。于RT搅拌30分钟后，将反应混合物倾入水(30ml)中，通 过添加1M HCl将pH调至pH4。用EtOAc(2×50ml)萃取该混合物，用 盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO₄(5g)干燥，过滤，真空浓缩， 得到标题化合物，为灰白色结晶固体；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.6-9.2(2H，宽驼峰)，7.8-8.3(2H， 宽驼峰)，4.4(2H，q)，1.32(3H，t)。

中间体C

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸

中间体C1：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯

向3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体B)(30mg，0.13mmol) 在乙酸(5ml)中的溶液中加入碳酸钠(15mg，0.14mmol)。向该混合物中加 入一半含量的溴(7μL，0.13mmol)在乙酸(5ml)中的溶液，然后加入碳酸钠 ((15mg，0.14mmol)。加入其余的溴在乙酸中的溶液，将反应混合物于RT 保持搅拌2小时。用水稀释该混合物，真空过滤得到的黄色沉淀物，得到 标题化合物。

中间体C：3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸

向搅拌着的3-氨基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(10g，31.8mmol)在乙 醇(20ml)中的溶液中加入2M NaOH(20ml，31.8mmol)。将得到的溶液于 RT搅拌5分钟，倾入水(50ml)中。通过添加1M HCl将pH调至pH6。 真空过滤得到的混悬液，用水(20ml)洗涤，干燥，得到标题化合物；

MS m/z 287[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(2H，s)。

中间体D

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

中间体D1：6-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(2g，6.69 mmol)混悬于甲苯(8ml)中，用对-甲苯磺酸(TsOH)(0.115g，0.669mmol)和 丙酮基丙酮(0.941ml，8.03mmol)处理。将反应混合物于回流下加热2小时 (使用迪安-斯达克装置)，然后冷却至RT过夜。真空浓缩得到的深红色/黑 色溶液以除去甲苯，用EtOAc(200ml)稀释粗残余物，用NaHCO₃(50ml) 洗涤，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到棕色固体。通过硅胶色谱法纯化固 体，用EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物；LC-MS Rt＝5.58min[M+H]+ 377/379(方法10minLC_v002)。

1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，s)，7.77(2H，s)，5.83(3H，s)， 1.90(6H，s)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-62.26(CF3，s)。

中间体D2：3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将6-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2g， 5.30mmol)溶于MeOH(40ml)中，用2M NaOH(20ml)处理，得到混悬液， 将其于RT搅拌1h，得到澄清溶液。真空除去溶剂，用5M HCl将得到的 残余物酸化至pH1。用EtOAc(200ml)萃取该混合物，干燥(MgSO₄)有机 萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，为深棕色固体，将其不经进一步纯 化即用于下一步；LC-MS Rt＝1.50min[M+H]+315.2.1/316.2(方法 2minLC_v002)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.42-12.61(COOH，b)， 8.25(1H，s)，5.84(2H，s)，4.13(3H，s)，1.97(6H，s)；19F NMR(400MHz， DMSO-d6)δ-62.43(CF3，s)。

中间体D：3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2.1g， 6.68mmol)溶于EtOH(40ml)和水(20ml)。向该混合物中加入TEA(2.79 ml，20.05mmol)，然后加入盐酸羟胺(4.64g，66.8mmol)。将得到的混合物 于回流下加热5小时。冷却至RT后，用EtOAc(100ml)稀释该混合物， 用HCl水溶液(1M，100ml)洗涤。用EtOAc(100ml)反萃取水相，用盐水 (100ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到产物，为橙色 固体。可以以粗品形式使用该物质或使其从异己烷-EtOAc(10∶1)中重结晶。

LC-MS Rt＝1.0min[M+H]+237(方法2minLC_v003)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.5(NH2，b)，7.70(1H，s)，3.89(3H，s)。

中间体DA

3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

步骤1：6-溴-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

将在THF(10ml)中的6-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟甲基-吡啶 -2-甲酸甲酯(1.9g，5.04mmol)和2M NaOH(2.52ml，5.04mmol)于RT搅拌 1小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中，通过添加1M HCl将pH调至 pH4。用EtOAc(2×50ml)萃取该混合物，用盐水(30ml)洗涤有机部分， 用MgSO₄(5g)干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为结晶橙色固体；LC_MS Rt＝1.21min[M+H]+363.1(方法2minLC_v003)。

步骤2：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲 酸

向搅拌着的6-溴-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸 (300mg，0.826mmol)在THF(1ml)中的溶液中加入吡咯烷(0.136ml，1.652 mmol)。将橙色溶液于RT搅拌过夜。将反应混合物在0.5M HCl(30ml)与 EtOAc(30ml)之间分配，振摇。分离有机部分，用盐水(30ml)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到红色油状物。用硅胶纯化粗产物，用0-40％ EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题产物；

1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ13.45(1H，br s)，7.88(1H，s)，5.74(2H，s)， 3.58(5H，br s)，1.88-2.0(11H，未拆分的峰)。

中间体DB

3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

步骤1：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

用H₂SO₄(0.0424ml，0.795mmol)处理在甲醇(15.91ml)中的3-(2，5-二 甲基-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体D2)(500mg， 1.591mmol)，将该溶液于回流下加热过夜。真空除去溶剂，使用饱和碳酸 氢钠将得到的棕色油状物中和至pH 7。用EtOAc(20ml)萃取该混合物， 用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤合并的有机萃取物，通过相分离器，真空浓 缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用异己烷∶EtOAc(0-10％EtOAc梯度) 洗脱，得到标题化合物，为灰白色粉末。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，s)，5.8(2H，s)，4.1(3H，s)，3.6 (3H，s)，1.9(6H，s)。

步骤2：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-羟基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

用KI(202mg，1.218mmol)和TMS-氯化物(0.156ml，1.221mmol)处理 在乙腈(3.05ml)中的3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡 啶甲酸甲酯(100mg，0.305mmol)，于回流下加热6小时。真空除去溶剂， 将粗产物溶于EtOAc(20ml)，用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，用相分离 器干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用异己烷∶EtOAc(0-30 ％EtOAc梯度)洗脱，得到标题化合物，为黄色粉末。LC-MS Rt＝1.11min [M+H]+315.4(方法2minLC_v003)。

步骤3：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯 用EtOH(0.020ml，0.335mmol)和三苯膦(88mg，0.335mmol)处理在 1，4-二烷(1.5ml)(干燥的)中的3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-羟基-5-(三 氟甲基)吡啶甲酸甲酯(62mg，0.168mmol)，搅拌该溶液。滴加DEAD(0.053 ml，0.335mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，通 过硅胶色谱法纯化粗产物，用异己烷∶EtOAc(0-10％EtOAc梯度)洗脱， 得到标题化合物；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(1H，s)，5.8(2H，s)，4.5(2H，q)，3.6 (3H，s)，1.9(6H，s)，1.4(3H，t)。

步骤4：3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

将3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯 (140mg，0.409mmol)溶于THF(2.045ml)。加入NaOH(0.613ml，1.226 mmol)，于回流下加热6小时。真空除去溶剂，用EtOAc(25ml)稀释得到 的混合物，使用HCl(5M)酸化至pH1。用盐水洗涤有机部分，使用相分 离器干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。

LC-MS Rt＝1.26min[M+H]+329.2方法2minLC_v003。

中间体E

3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

向搅拌着的3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A3)(1g，4.54 mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入2M NaOH(0.182g，4.54mmol)。 将橙色溶液于RT搅拌1分钟，然后倾入水(10ml)中。通过添加1M HCl 将该溶液酸化至pH1，用EtOAc(150ml)萃取产物。合并有机部分，用盐 水(50ml)洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体； LC-MS Rt＝0.82min[M+H]+207.1(方法2minLC_v002)；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ13.9(1H，宽驼峰)，8.11(1H，s)，7.59(1H，s)，7.08 (2H，宽驼峰)(存在痕量EtOAc，但与提出的结构相关)。

中间体G

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将在THF(10ml)中包含3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体 A)(1g，3.51mmol)、4-氟苯基硼酸(0.736g，5.26mmol)和1，1′双(二苯基膦 基)二茂铁二氯化钯(0.286g，0.351mmol)和1.0M Cs₂CO₃(3.3ml)的混合物 加热至回流达10小时。冷却至RT后，将该混合物在DCM(100ml)与1M NaOH(2×100ml)之间分配。用5M HCl酸化水相，将得到的乳状溶液萃 取入DCM(2×100ml)。分离有机部分，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到产 物，为粗品油状物。通过闪式硅胶柱色谱法纯化粗物质，用DCM∶MeOH 从0％至10％MeOH梯度洗脱，得到标题产物，为浅黄色固体；

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.9(1H，br s，COOH)，7.7(1H，s，CH， Ar-H)，7.4(2H，m，Ar-H)，7.25(2H，m，Ar-H)，7.1(2H，br s，NH2)。

中间体GA

3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

步骤1：3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

向微波小瓶中加入氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4) (0.5g，1.754mmol)、环丙基硼酸(0.753g，8.77mmol)和1，1′双(二苯基膦基) 二茂铁二氯化钯(0.143g，0.175mmol)。将该混合物溶于THF(6ml)成为溶 液，充入N₂，密封，使用微波射线于150℃加热20分钟。通过(过 滤材料)过滤该反应混合物，用EtOAc(20ml)充分洗涤。将滤液在EtOAc (30ml)与水(50ml)之间分配。分离各相，用盐水(30ml)洗涤有机部分，用 MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质溶于EtOAc(20ml)，干荷载到硅 胶(2-3g)上。然后用Combiflash Rf Teledyne ISCO系统100％异己烷- 60％EtOAc∶异己烷纯化该物质，得到半纯物质，将其不经进一步纯化即使 用。

步骤2：3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸

向搅拌着的3-氨基-6-环丙基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(472mg，1.814 mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入2M NaOH(10ml，20.00mmol)。将 橙色溶液于RT搅拌2天。将该反应混合物倾入水(30ml)中，通过添加1M HCl将pH调至pH 6。用EtOAc(50ml)萃取产物，用MgSO₄干燥有机部 分，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为红色/橙色油状物。LC-MS Rt＝ 1.10min[M+H]+247.1(方法2minLC_v003)；

中间体H

3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

中间体H1：3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(3g，10.03 mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(2.297g，12.04mmol)、磷酸钾(4.26g，20.06mmol) 和1034A(Johnson Matthey，聚合物支持的钯复合物)(500mg， 10.03mmol)混悬于甲苯(50ml)和水(15ml)中。将该反应混合物在剧烈搅拌 下加热至110℃达3小时。将混合物冷却至RT，加入EtOAc(100ml)。 分离有机层，用盐水(15ml)洗涤。加入MP-TMT(大孔聚苯乙烯-结合的三 巯基三嗪，3g，Polymern labs)，于RT搅拌1小时。加入MgSO₄，过滤出 混悬物。真空浓缩滤液，通过反相色谱法(130g C18柱)纯化残余物，用水 /MeOH洗脱，得到标题化合物，为白色固体；LS-MS Rt＝1.55min[M+H]+ 365(方法2minLC_v002)。

中间体H：3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

将3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，2.465 mmol)混悬于MeOH(15ml)中，在搅拌下加入NaOH 2M(2.465ml，4.93 mmol)。加入1，4-二烷(15.00ml)，将该溶液于RT保持静置过夜。真空 除去溶剂，将得到的残余物溶于水(10ml)，通过在搅拌的同时缓慢添加2M HCl(2ml)小心酸化至pH4。用EtOAc(20ml)萃取该混合物，用盐水洗涤 有机部分，真空浓缩。通过反相色谱法(130g C18柱)纯化残余物，用水 /MeOH洗脱，得到标题化合物；LS-MS Rt＝1.57min[M+H]+351.0(方法 2minLC_v002)。

中间体I

3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

通过与中间体H类似的方式由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲 酯(中间体A4)和4-氯-2-甲基苯基硼酸制备了该化合物；LC-MS Rt＝1.53 min，[M+H]+331(方法2minLC_v002)。

中间体J

2-氨基甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-丙烷-2-醇

向搅拌着的35％铵溶液(1ml)和乙醚(1ml)的混合物中滴加3，3，3-三氟 -2-(三氟甲基)-1，2-环氧丙烷(propenoxide)(500mg，2.78mmol)，将该反应混 合物于RT保持搅拌3小时。分离该反应混合物，用乙醚(2×3ml)萃取水 层。干燥(MgSO₄)合并的有机部分，真空浓缩，得到白色结晶固体；1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ4.20(宽峰)，3.30(宽峰)，3.15(s)，3.02(s)，2.50(s， DMSO)。19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-85(CF3)，-84.5(CF3)。

中间体K

5-氨基-6′-甲基-3-(三氟甲基)-2，3′-联吡啶-6-甲酸

中间体K1：5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸甲酯

通过与3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(中间体G)类似 的方式由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)和2-甲基吡 啶-5-硼酸制备了该化合物；LC-MS Rt 0.96min[M+H]+312(方法 2minLC_v002)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(1H，s)，7.79(1H，s)， 7.69(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.10(2H，s)，3.82(3H，s)，2.52(3H，s)。

中间体K：5-氨基-6′-甲基-3-(三氟甲基)-2，3′-联吡啶-6-甲酸

通过与3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中 间体I)类似的方式由5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸甲酯 制备了该化合物；LC-MS Rt 0.90min；[M+H]+298(方法2minLC_v002)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(1H，宽峰)，8.45(1H，s)，7.72(2H)， 7.32(1H，d)，7.12(2H，宽峰)，2.51(3H)。

中间体KA

5-氨基-3-(三氟甲基)-2，4′-联吡啶-6-甲酸

通过与中间体K类似的方式、在步骤1中使用适合的硼酸制备了标题 化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(1H，宽峰)，8.65(2H，d)， 7.65(1H，s)，7.43(2H，d)，7.18(2H，宽峰)。

中间体M

3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

中间体M1：3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

将搅拌着的KF(2.12g，5.62mmol)和CuI(0.490g，8.43mmol)的混合 物在密封的10.0-20.0ml微波小瓶中在真空下加热至淡绿色开始出现。然 后将小瓶置于氮气下冷却。然后加入6-溴-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5-三氟 甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体D)(2.64ml，16.86mmol)在1∶1的干燥DMF/ 干燥NMP(14ml)中的溶液，然后加入TMS-CF₃(2.64ml，16.86mmol)。 然后用新隔膜密封小瓶，在搅拌下使用微波射线于100℃加热该反应混合 物3h，使其冷却。将该混合物加入到5M NH3溶液(50ml)中，然后用乙 醚(4×50ml)萃取。用5M NH₃溶液(3×20ml)、1M HCl(50ml)、饱和碳 酸氢钠溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)， 真空浓缩，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用异己烷/EtOAc， 0-10％洗脱，得到标题化合物，为橙色固体；LC-MS Rt 1.37min；MS m/z 367.1[M+H]+；方法2minLC_v003。

中间体M：3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸

向搅拌着的3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲 酯(1.28g，3.49mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中加入1M NaOH(7ml，6.99 mmol)，将该反应混合物于RT保持搅拌30min。真空除去溶剂，将水(20 ml)加入到剩余的残余物中。通过添加1M HCl将pH调至pH4/5。用EtOAc (3×20ml)萃取该混合物，用盐水(30ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥 (MgSO4)，真空浓缩，真空烘箱干燥(50℃)过夜，得到粗标题产物，为橙色 固体，将其不经进一步纯化即使用；LC-MS：Rt 1.23min；MS m/z 353.1 [M+H]+；方法2minLC_v003。

中间体N

3，3，3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1-二胺

步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-亚基)甲胺

向于-40℃搅拌着的三氟丙酮(7.75g，69.2mmol)在乙醚(60ml)中的溶 液中加入4-甲氧基苄基胺(9.49g，69.2mmol)和三乙胺(14g，138mmol)在 乙醚(40ml)中的溶液。历经10分钟滴加冷却的(0℃)TiCl₄(6.56g，34.6 mmol)在己烷(40ml)中的混合物，将得到的混合物历经20min温至环境温 度，于50℃搅拌2.5h。通过过滤除去无机沉淀物，用乙醚洗涤。真空浓 缩滤液，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用0％-25％ EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题产物。

步骤2：3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙腈

向冷却的(0℃)1-(4-甲氧基苯基)-N-(1，1，1-三氟丙-2-亚基)甲胺(4.41g， 19.07mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入氰基三甲基硅烷(2.84g，28.6 mmol)和溴化镁。将该混合物于RT搅拌90h，然后用饱和NaHCO₃(200ml) 稀释。于RT搅拌1h后，分离有机相，用另一份饱和NaHCO₃(100ml) 洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到标题化合物。

步骤3：3，3，3-三氟-N2-(4-甲氧基苄基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺

向冷却的(0℃)3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙腈(1.5g， 5.81mmol)在干燥乙醚(50ml)中的溶液中加入LiAlH4(11.62ml的2M的 THF溶液)，将得到的混合物于RT搅拌过夜。通过连续添加15％KOH水 溶液和水来水解该反应混合物。用(过滤材料)过滤得到的沉淀物， 用水洗涤有机部分，用MgSO₄干燥，减压浓缩，得到标题产物；1H NMR (400MHz，甲醇-d4)δ7.97(1H，s)，7.85(1H，s)，7.60(1H，s)，3.97(3H，s)， 3.77(1H，m)，3.56(1H，m)，1.37(3H，s)

LC-MS：Rt 3.22min；MS m/z 412.3[M+H]+；方法10minLC_v003。

中间体O

苯并[d]异唑-3-基甲胺

根据Pigini，Maria；Giannella，Mario；Gualtieri，Fulvio；Melchiorre， Carlo；Bolle，Paola；Angelucci，Luciano.具有生物活性吲哚衍生物的1，2- 苯并异唑核的类似物.III.色胺和芦竹碱电子等排体(Analogs with a 1，2-benzisoxazole nucleus of biologically active indole derivatives.III. Tryptamine and gramine isosteres).European Journal of Medicinal  Chemistry(1975)，10(1)，29-32(化合物11，31-32页)的操作制备了标题化 合物。

中间体P

3-氨基-6-(唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯

将3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体A4)(500mg， 1.672mmol)、2-(三丁基锡烷基)唑(0.704ml，3.34mmol)和四(三苯膦)钯 (0)(193mg，0.167mmol)在二烷(10ml)中的溶液于回流下加热13小时。 历经8小时冷却至室温后，蒸发溶剂，将得到的残余物与热甲醇一起研磨 以除去黄色固体杂质。不经进一步纯化即使用剩余的粗物质。LC-MS：Rt 0.95min；MS m/z 288[M+H]+；方法2minLC_v003。

中间体PA

3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸

步骤1：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸

通过与3-氨基-6-(唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(中间体P)类 似的方式由3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(中间体C1)和三丁基 锡-2-呋喃基锡烷制备了标题化合物。

步骤2：3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸

通过与3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(中间体C，最后一个步骤) 类似的方式由3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸和6M NaOH制 备了标题化合物。

中间体Q

氯化2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁烷-1-铵

步骤1：1，1，1-三氟-3-甲基-2-(硝基甲基)丁烷-2-醇

将冷却的(0℃)氢氧化锂(0.048g，2.015mmol)在水(20ml)中的溶液搅 拌并用硝基甲烷(1.23g，20.15mmol)、1，1，1-三氟-3-甲基丁烷-2-酮(3.11g， 22.17mmol)、氯化十六烷基三甲基铵(0.871g，2.72mmol)和MgSO₄(0.485 g，4.03mmol)处理。将白色混悬液于0℃搅拌1h，然后于RT搅拌2天。 分离得到的双相混合物，收集更浓稠的下层，溶于乙醚(30ml)。用MgSO₄干燥该混合物，过滤，真空浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物溶于乙 醚(10ml)，通过预填充的SCX-2短柱，用100％乙醚洗脱。真空浓缩滤液， 得到标题化合物，为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)： δ4.74(1H，d)，4.59(1H，d)，4.29(1H，s)，2.29(1H，m)，1.1(6H，两组未分开 的双峰)

步骤2：氯化2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁烷-1-铵

向在N₂下的在25ml中压玻璃氢化容器中的1，1，1-三氟-3-甲基-2-(硝基 甲基)丁烷-2-醇(753mg，3.74mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入10％ Pd/碳(39.8mg，0.374mmol)。给该容器充N₂，然后在5巴压力下充入H2 (22.64mg，11.23mmol)，于RT搅拌6天。通过过滤该混合物，用 EtOH(30ml)充分洗涤，然后加入DCM(10ml)。真空浓缩滤液，得到无色 油状物。将粗产物用甲醇(20ml)吸收，用1.25M HCl的甲醇溶液处理。将 得到的无色溶液于RT搅拌1小时，真空浓缩，得到标题化合物；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(3H，宽峰)，6.74(1H，s)，3.58(宽峰)， 3.6(2H，m)，2.12(1H，m)，0.99(6H)。

中间体R

3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：1，1，1-三氟-2-甲基-3-硝基丙烷-2-醇

向在3-颈圆底烧瓶中的LiOH(0.193g，8.06mmol)中加入水(25ml)、 硝基甲烷(3.76ml，81mmol)和三氟丙酮(7.95ml，89mmol)。加入氯化十六 烷基三甲基铵(3.8g，10.88mmol)和MgSO₄(1.9g，16.12mmol)，将得到的 黄色溶液于20-25℃搅拌2天。将该反应混合物倾入乙醚(120ml)中，用水 (3×200ml)和盐水(1×100ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机部分，真空浓缩， 得到标题化合物，为黄色液体。1H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.7(1H d)， δ4.5(1H，d)，δ3.7(1H，宽峰)，δ1.6(3H，s)。

步骤2：3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐

向200ml玻璃容器中加入Pd/C(1g)。在CO₂气氛下小心加入乙醇(50 ml，干燥的)。将1，1，1-三氟-2-甲基-3-硝基丙烷-2-醇(10g，57.8mmol)溶于 乙醇(50ml，干燥的)，加入到所述玻璃容器中。将反应混合物置于氢气正 压(5巴)、室温下并且氢化2天。通过(过滤材料)过滤该反应混合物， 用过量乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到无色油状物。将该油状物溶于MeOH (50ml)，通过滴加HCl(1M)的MeOH(30ml)溶液处理。将该溶液搅拌30 分钟，真空浓缩，与MeCN一起共沸，得到标题化合物，为蜡状白色固体；

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.3(3H，宽s)，6.9(1H，宽峰)，3.0(2H，q)， 1.4(3H，s)。

中间体RA

(S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐

步骤1：3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄基酯

向搅拌着的氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐(中间体R)(1.5g， 8.35mmol)在DCM(50ml)中的混悬液中加入TEA 93.54g，35.0mmol)，然 后加入碳酸苄基酯2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.983g，7.96mmol)。将该混 合物于RT搅拌6小时，然后用水稀释。使用相分离器分离有机部分，真 空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-70％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到 标题产物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(6H，m)，5.98(1H，s)，5.05 (2H，s)，3.31(1H，m)，3.18(1H，m)，1.21(3H.s)LC-MS：Rt 1.05min；MS m/z 278.1[M+H]+；方法2minLC_v003。

步骤2：3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄基酯的对映体的分离

将3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄基酯(1.7g)溶于2-丙醇(10 ml)中，使用下列色谱条件纯化：

流动相：  10％2-丙醇/90％CO₂

柱：      2xChiralcel OJ-H，250x10mm id，5μm(串联的柱)

检测：    UV220nm

流速：    10ml/min

样品浓度：1.7g，在10ml 2-丙醇中

进样体积：75μl

第一个洗脱峰：Rt＝6.94分钟，(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸 苄基酯

第二个洗脱峰：Rt＝8.04分钟，(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基氨基甲酸 苄基酯(通过分析用随后的步骤制备的最终化合物确证的立体化学)

步骤3：(S)-3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐

使用10％钯/碳催化剂短柱将在EtOH(165ml)中包含(S)-3，3，3-三氟-2- 羟基-2-甲基丙基氨基甲酸苄基酯的混合物通过H-Cube(氢化反应器，1-2 ml/min，1巴压力，RT)泵送8小时。将1.25M HCl的甲醇溶液(130ml)加入 到该混合物中，搅拌30min。真空除去溶剂，与MeCN一起共沸，得到标 题产物，为白色粉末；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(3H，宽峰)，6.8 (1H，s)，3.0(2H，s)，1.5(3H，s)。

或者，可以通过在异丙醇或乙醇中用(S)-扁桃酸或L-酒石酸重结晶将 外消旋的3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷-2-醇拆分成单独的对映体。

中间体S

2-氨基甲基-1，1，1，3，3，3-六氟-丙烷-2-醇

将3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1，2-环氧丙烷(1g，5.55mmol)加入到搅拌着 的氨水溶液(0.88g/ml，3ml)和乙醚(3ml)中。将得到的无色溶液在室温搅拌 3小时。分离双相混合物，用乙醚(2×5ml)进一步萃取水性部分。用MgS04 干燥合并的有机层，真空浓缩(不加热)，得到标题化合物，为白色结晶固 体，将其不经进一步纯化即使用；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)未归属 的信号δ4.20(宽峰)，3.15(s)。

中间体T

3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺

步骤1：2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮

将在氯仿(30ml)中包含氯化3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基-铵(0.9g)、 邻苯二甲酸酐(1.039g)和DIPEA(2.188ml)的混合物于70℃加热5小时。 冷却至RT后，用水洗涤该混合物，通过相分离器。将有机相减少至干。 通过硅胶色谱法纯化粗产物，用0％-30％的己烷∶EtOAc洗脱除去，得到 标题产物；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(2H，m)，7.85(2H，m)，3.95 (2H，m)，1.36(3H，s)。

步骤2：2-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮

向于0℃搅拌着的2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮 (250mg，0.915mmol))在THF(8ml)中的溶液中加入NaH(80mg，2 mmol)。30分钟后，加入碘甲烷(1.299，9.15mmol)。将该反应混合物保持 在冰浴中搅拌，将其历经3.5小时温至25℃。用饱和NH₄Cl淬灭反应，用 DCM萃取该混合物。使用相分离器分离有机萃取物，通过硅胶色谱法进 行纯化，用0％-30％异己烷∶EtOAc洗脱，得到标题产物；1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ7.91(2H，m)，7.85(2H，m)，3.97(2H，m)，3.44(3H，s)，1.42 (3H，s)；

LC-MS：Rt 1.17min；MS m/z 288.10[M+H]+；方法2minLC_v003。

步骤3：3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺

将包含2-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(272mg， 0.95mmol)和肼(0.033ml，1.045mmol)的混合物于75℃搅拌4小时。冷却 至RT后，过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到标题产物，将其不经进一 步纯化即使用(未得到表征数据)。

从上述描述中可以理解，尽管本文为举例说明目的描述了本发明的具 体实施方案，但是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改 变。因此，本发明不限于此，而是被所附的权利要求来限定。

实施方案/监督分项(consistory clause)

实施方案1：式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CR^4a；

R¹是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基； C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任 选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；卤素；SO₂NR⁸R⁹；SO₂R¹⁰； 任选被一个或多个卤素原子取代的S-C₁-C₈烷基；S-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有 至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR¹¹R¹²；CONR¹³R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁵； NR¹³C(O)R¹⁵和CO₂R¹⁵，其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自 任选被一个或多个Z取代基取代；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³、R⁴和R^4a各自独立地是H或任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₈烷基；

R⁵和R⁶各自独立地是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷 基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；OH； CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其 中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C₀-C₄烷 基)-CO₂R¹⁵，其中所述的环烷基、环烯基、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和 -(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁵和R⁶各自独立地是下式的基团：

-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；或

R⁵和R⁶各自独立地是下式的基团：

-(CH₂)_m-OR⁴；或

R⁴和R⁵与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成5-8元碳环环系或含有一个 或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一 个或多个Z取代基取代；

R⁴、R⁵和R⁶不能都相同；

m是0、1、2或3；

R⁸、R¹¹、R¹³和R¹⁷各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取 代的C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基或-(C₁-C₄烷基)-C₃-C₈环烷基；

R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸各自独立地是H；任选被一个或 多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基； C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或 -(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O 和S的杂原子，其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一 个或多个Z取代基取代；或

R⁸和R⁹、R¹¹和R¹²、R¹³和R¹⁴以及R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原 子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4-14元杂环基；

Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选被一个或多个 OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、 NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、 NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基 -C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧 基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包 含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧 代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一 个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂 原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团 取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、 C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

实施方案2：式I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CR^4a；

R¹是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基； C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任 选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；卤素；SO₂NR⁸R⁹；SO₂R¹⁰； 任选被一个或多个卤素原子取代的S-C₁-C₈烷基；S-C₆-C₁₄芳基；CN； NR¹¹R¹²；C(O)NR¹³R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁵；NR¹³C(O)R¹⁵、CO₂R¹⁵、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述的环烷基、环烯基、芳基 和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³和R^4a各自独立地是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_m-OR’；任选被一个或多个卤素原子取 代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基或-3 -14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被 一个或多个Z取代基取代；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₃-C₁₀环烷基； -C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧 基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其 中所述的环烷基、环烯基、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁶是H，且R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；任选被一个或多个 卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3 -14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 或-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵，其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3 -14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R⁴和R⁵一起形成氧代基(C＝O)，且R⁶是任选被一个或多个卤素原子 取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基； -(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂 环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各 自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R⁴和R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取 代基取代；

R’是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；

m是0、1、2或3；

R⁸、R¹¹、R¹³和R¹⁷各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取 代的C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基或-(C₁-C₄烷基)-C₃-C₈环烷基；

R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸各自独立地是H；任选被一个或 多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基； C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或 -(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O 和S的杂原子，其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一 个或多个Z取代基取代；或

R⁸和R⁹、R¹¹和R¹²、R¹³和R¹⁴以及R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原 子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4-14元杂环基；

Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选被一个或多个 OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、 NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、 NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基 -C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧 基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包 含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧 代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一 个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂 原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团 取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、 C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

实施方案3：实施方案1或2所述的化合物，其中

R¹是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个 或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；卤素；C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3 -14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 或-NR¹¹R¹²，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取 代。

实施方案4：实施方案1-3所述的化合物，其中

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

实施方案5：实施方案1-4所述的化合物，其中

R¹是-CH₃或CF₃。

实施方案6：实施方案1、2或3所述的化合物，其中

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基。

实施方案7：实施方案1、2、3或6所述的化合物，其中

R¹是-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCF₃。

实施方案8：实施方案1、2或3所述的化合物，其中R¹是芳基，其中所 述的芳基是任选被一个或多个Z取代基取代的苯基。

实施方案9：实施方案1、2、3或8所述的化合物，其中R¹是4-氟苯基、 4-氯-2-甲基苯基或2，4-二氯苯基。

实施方案10：实施方案1、2或3所述的化合物，其中R¹是吡啶基、唑、 吡咯烷或吡唑且任选被一个或多个Z取代基取代。

实施方案11：实施方案1、2、3或10所述的化合物，其中R¹是1-甲基-4- 吡啶基、唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或吡咯烷-1基。

实施方案12：实施方案1-11所述的化合物，其中R¹是Br、-CH₃、-CF₃、 -OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCF₃、4-氟苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、 1-甲基-4-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、唑-2-基或吡咯烷-1-基。

实施方案13：实施方案1-12所述的化合物，其中R⁵提供了距离酰胺氮 两个碳的杂原子，其中所述杂原子是氧或氮。

实施方案14：实施方案1-13所述的化合物，其中

R⁴是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；

R⁵是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基； -(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；或OH；

R’是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

m是0、1或2；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基； 或-(C₀-C₄烷基)-5-6元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、 O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

实施方案15：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸；-(CH₂)_m-OR’；或OH；

m是0或1；

R’是H；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

实施方案16：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-NR¹⁷R¹⁸；或OH；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或

R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O 和S的杂原子的5-6元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代 基取代；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

实施方案17：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中

R³是H；

R⁴是H或Me；

R^4a是H；

R⁵是-NR¹⁷R¹⁸；或OH；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；且

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是H；或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基。

实施方案18：实施方案1-13所述的化合物，其中

R³是H；

R^4a是H；

R⁴和R⁵形成氧代基；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；苯基；或5-6元杂环基，其中所述的杂 环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述的苯基和杂环基各 自任选被一个或多个Z取代基取代。

实施方案19：实施方案1-13或18所述的化合物，其中

R³是H；

R^4a是H；

R⁴和R⁵形成氧代基；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或苯基，其中所 述的苯基任选被一个或多个Z取代基取代；

Z独立地是OH、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₄烷 基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、任选被一个或多个OH 或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₄烷氧基、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、OR¹⁹、CN或 卤素；

R¹⁹是H；C₁-C₄烷基；C₃-C₆环烷基；或C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基， 其中所有的烷基任选被卤素取代。

实施方案20：实施方案1-13或18-19所述的化合物，其中

R³是H；

R^4a是H；

R⁴和R⁵形成氧代基；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；或苯基，其中所 述的苯基任选被一个或多个Z取代基取代；

Z独立地是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧 基或卤素。

实施方案21.实施方案1-13所述的化合物，其中所述化合物是式II的化 合物，

或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹⁰¹选自：

实施方案22：实施方案21所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是

实施方案23：实施方案21所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是

实施方案24：实施方案21所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是

实施方案25：实施方案21所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是

实施方案26：实施方案1-13所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是-(C₁-C₂烷基)-5-10元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个 选自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多 个Z取代基取代。

实施方案27：实施方案21或26所述的化合物，其中

R³是H；

R¹⁰¹是

实施方案28：式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CR^4a；

X是NR^y或O；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₃-C₁₀环烷基； -C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧 基；卤素；CN；NR¹¹R¹²；C(O)NR¹³R¹⁴；NR¹³C(O)R¹⁵；CO₂R¹⁵；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述的环烷基、芳基和杂环基 各自任选被一个或多个Z取代基取代；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³和R^4a各自独立地是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；

R^5a是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基、-(C₀-C₄烷 基)-C₆-C₁₄芳基或-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自 N、O和S的杂原子；其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；

R^y是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基、-(C₀-C₄烷 基)-C₆-C₁₄芳基或-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自 N、O和S的杂原子；其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₃-C₁₀环烷基； -C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧 基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其 中所述的环烷基、环烯基、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14 元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R^5a和R⁶与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取 代；或

R^5a和R^y与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取 代；

R¹¹和R¹³各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基或-(C₁-C₄烷基)-C₃-C₈环烷基；

R¹²、R¹⁴和R¹⁵各自独立地是H；任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂 环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所 述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代； 或

R¹¹和R¹²以及R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被 一个或多个Z取代基取代的4-14元杂环基；

Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选被一个或多个 OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的 C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、 NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、 NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3-14元杂环基，其中所述的杂环基含 有至少一个选自N、O和S的杂原子；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基 -C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧 基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包 含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧 代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一 个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂 原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团 取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、 C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

实施方案29：实施方案28所述的化合物，其中

A是N或CR^4a；

X是NR^y或O；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基；或-(C₀-C₄烷基)-5-6元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的 杂原子；其中所述的环烷基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代 基取代；

R²是C₁-C₄卤代烷基；

R³和R^4a是H；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R^5a是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基、-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基或-5-8元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S 的杂原子；其中-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基和-5-8元杂环基各自任选被一个或 多个Z取代基取代；

R^y是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基、-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基或-5-8元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S 的杂原子；其中-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基和-5-8元杂环基各自任选被一个或 多个Z取代基取代；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；OH；CN；-(C₀-C₄烷基)-C₆芳基；或-5 -8元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子； 其中-C₆芳基和-5-8元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或

R^5a和R⁶与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R^5a和R^y与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取 代；

Z独立地是OH、芳基、O-芳基、任选被一个或多个OH或NH₂基团 取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基、任选 被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、NR₁₈C(O)R₂₁、 C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、OR¹⁹、氧代基、CN、 NO₂、卤素或5-8元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O 和S的杂原子；其中所述的杂环基任选被以下基团取代：卤素、任选被卤 素取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-CN；

R¹⁸是H或C₁-C₄烷基；

R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基 -C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧 基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包 含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧 代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一 个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂 原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团 取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、 C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

实施方案30：实施方案28或29所述的化合物，其中

A是N或CR^4a；

X是NR^y或O；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；或卤素；

R²是CF₃；

R³和R^4a是H；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R^5a是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R^y是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；OH；CN；或

R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-6元碳环环系；或

R^5a和R⁶与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R^5a和R^y与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取 代；

Z独立地是OH、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷 基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH 或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、 OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂或卤素；

R¹⁹是H；C₁-C₈烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷 基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基， 所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个 选自卤素、氧代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷 基)-O-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代 的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选 自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或 C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤 素原子、C₁-C₄烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷 基)₂取代；或

R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环 基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自 N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基； 任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或 C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基 和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取 代。

实施方案31：实施方案28-30所述的化合物，其中

A是N或CR^4a；

X是NR^y或O；

R¹是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；或卤素；

R²是CF₃；

R³和R^4a是H；

R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R^5a是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R^y是H、任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₄烷基；

R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多 个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；OH；CN；或

R^5a和R⁶与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环基，其中所述的杂环基任选被一个或多个Z取代 基取代；或

R^5a和R^y与它们所键合的原子一起形成含有一个或多个选自N、O和 S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取 代；

Z独立地是OH、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷 基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH 或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、氧代基、CN、NO₂或卤素；

实施方案32：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中A是N。

实施方案33：实施方案1-31所述的化合物，其中A是CR^4a。

实施方案34：实施方案33所述的化合物，其中A是CR^4a且R^4a是H。

实施方案35：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中R²是CF₃CF₂-、 (CF₃)₂CH-、CH₃-CF₂-、CF₃CF₂-、CF₃、CF₂H-、CH₃-CCl₂-、CF₃CFCClH-、 CBr₃、CBr₂H-CF₃CF₂CHCF₃或CF₃CF₂CF₂CF₂-。

实施方案36：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中R²是CF₃。

实施方案37：前面任意一个实施方案所述的化合物，其中所述化合物是基 本上纯的具有S构型的对映体。

实施方案38：实施方案1-36所述的化合物，其中所述化合物是基本上纯 的具有R构型的对映体。

实施方案39：实施方案2、21或28所述的化合物，其中所述化合物是：

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-2-哌啶-1-基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟 基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基-丙基)- 酰胺；

5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基- 丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基 -丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；

5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟 甲基-丙基)-酰胺；

5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基- 丙基)-酰胺；

3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-(3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰氨基)丙酸甲酯；

3-氨基-N-(苯并[d]异唑-3-基甲基)-6-溴-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-(唑-2-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶 酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-N-(2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)丁基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺；

3-氨基-6-环丙基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺；

5-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)-2，4’-联吡啶-6-甲酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3-甲基-2-氧代-丁基)-酰胺；

3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺；

(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰 胺；

3-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡 啶酰胺；

3-氨基-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 或

3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙基)-5-(三氟 甲基)吡啶酰胺。

实施方案40：实施方案39所述的化合物，其中所述化合物是

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸([1，3]二氧戊环-2-基甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；或

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺。

实施方案41：实施方案2、21或28所述的化合物，其中所述化合物是

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-吗啉-4-基-丁基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(1-吗啉-4-基-环己基甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙 基]-酰胺；

3-氨基-N-(2-氨基-3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；

或

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙 基]-酰胺。

实施方案42：实施方案2、21或28所述的化合物，其中所述化合物是

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-四氢-呋喃-2-基-甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(3-甲基-2-吗啉-4-基-丁基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(1-吗啉-4-基-环己基甲基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-吗啉-4-基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-2-苯基-乙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙 基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙 基]-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

3-氨基-6-呋喃-2-基-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰 胺；

3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5，6-双(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

N-(2-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氨基-6-溴-N-(2-吗啉代乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺；或

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺。

实施方案43：实施方案39所述的化合物，其中所述化合物是

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰 胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺；

3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)- 酰胺；

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基 -丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲 基-丙基)-酰胺；

3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；

或

3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙 基)-酰胺。

实施方案44：实施方案1-43所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药 剂用于治疗炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化。

实施方案45：实施方案1-43所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药 剂用于治疗CFTR介导的疾病。

实施方案46：实施方案42所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂 用于治疗CFTR介导的疾病，其中所述疾病是CF或COPD。

实施方案47：实施方案1-43所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药 剂用于治疗囊性纤维化。

实施方案48：用于治疗CFTR介导的疾病或障碍的药物组合物，其包含：

实施方案1-43所述的化合物；和

一种或多种药学上可接受的赋形剂。

实施方案49：实施方案48所述的药物组合物，其中所述的疾病或障碍是 囊性纤维化或COPD。

实施方案49：实施方案49所述的药物组合物，其中所述的疾病或障碍是 囊性纤维化。

实施方案50：药物组合产品，其包含：

第一种活性剂，包括实施方案1-43所述的化合物；和

第二种活性剂，选自渗透活性剂、ENaC阻滞剂、抗炎药、支气管扩 张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素和脱氧核糖核酸酶药物，

其中第一种活性剂和第二种活性剂可以在相同或不同的药物组合物 中。

实施方案51：实施方案50所述的药物组合产品，其中所述的第二种活性 剂是EnaC阻滞剂。

实施方案52：制备式(I)的化合物的方法，

其包括：

使化合物1与化合物2在肽偶联反应中反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所定义，且P是适合的氨基保护基；

除去保护基和分离式I的化合物。

实施方案53：实施方案48所述的方法，其中所述的肽偶联反应条件是在 非质子溶剂中的HATU。