(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体

摘要

本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体及制备方法。本发明提供了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.7、10.7、12.6、15.1、15.9、16.9、17.3、18.6、19.0、19.9、20.6、21.3、22.1、23.0、24.2、25.4、27.4、28.3、28.8、31.1、31.9、33.5、35.8°2θ，所对应峰的相对强度分别为：16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10。本发明所述晶体的其熔点是90.9～93.2℃。

说明书

技术领域本发明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体及制备方法。

背景技术中国专利申请200710038209.7公开了一种有治疗痴呆作用的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其盐。动物试验发现(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐活性理想，是可能的候选药物，但试验发现无定形的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐稳定性不理想，不适合做药物制剂。现有技术迫切的需要一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐用于制备药物制剂。

发明内容

本发明的发明目的是：提供一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。

经过大量的试验研究，本发明人发现了一种稳定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体。

本发明的技术方案是：一种(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.7、10.7、12.6、15.1、15.9、16.9、17.3、18.6、19.0、19.9、20.6、21.3、22.1、23.0、24.2、25.4、27.4、28.3、28.8、31.1、31.9、33.5、35.8°2θ，所对应峰的相对强度分别为：16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：3317.6、2966.5、1716.7、1600.9、1541.1、1444.7、1205.5、1124.5、1066.6、1016.5、995.3、904.6、804.3、760.0、696.3、507.3、484.1。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其熔点是：90.9～93.2℃。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其特征是差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86～95℃，峰值在约92℃。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体，其制备方法为：取(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形物置单口烧瓶中，加入四氢呋喃溶解，30℃下静置析晶5天，过滤得到白色晶体。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体制备方法优选的技术方案，浓度为5％～25％(质量体积比)。

本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体制备方法优选的技术方案，浓度为20％(质量体积比)。

本发明的有益效果是：得到了一种稳定的本发明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体。

附图说明：

图1：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体X射线粉末衍射图谱。

图2：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体红外图谱。

图3：(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体差示扫描量热法差示热分析图。

实施例1在100ml的单口瓶中，加入12.5克(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形物，50ml四氢呋喃溶解，30℃下静置析晶5天，过滤析出的晶体，烘箱中60℃烘3小时得IV型晶体。其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.7、10.7、12.6、15.1、15.9、16.9、17.3、18.6、19.0、19.9、20.6、21.3、22.1、23.0、24.2、25.4、27.4、28.3、28.8、31.1、31.9、33.5、35.8°2θ，所对应峰的相对强度分别为：16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10；其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：3317.6、2966.5、1716.7、1600.9、1541.1、1444.7、1205.5、1124.5、1066.6、1016.5、995.3、904.6、804.3、760.0、696.3、507.3、484.1；其熔点是：90.9～93.2℃其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86～95℃，峰值在约92℃。

实施例2在100ml的单口瓶中，加入3克(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐无定形物，60ml四氢呋喃溶解，30℃下静置析晶5天，过滤析出的晶体，烘箱中50℃烘3小时得IV型晶体，其特征是X射线粉末衍射图显示的特征峰2θ角的位置分别是：9.7、10.7、12.6、15.1、15.9、16.9、17.3、18.6、19.0、19.9、20.6、21.3、22.1、23.0、24.2、25.4、27.4、28.3、28.8、31.1、31.9、33.5、35.8°2θ，所对应峰的相对强度分别为：16、47、21、16、100、10、12、11、13、35、25、72、22、83、22、11、10、10、10、11、11、10、10；其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示为：3317.6、2966.5、1716.7、1600.9、1541.1、1444.7、1205.5、1124.5、1066.6、1016.5、995.3、904.6、804.3、760.0、696.3、507.3、484.1；其熔点是：90.9～93.2℃；其差示扫描量热法差示热分析图的吸收峰在约86～95℃，峰值在约92℃。

试验例1：

根据中国专利申请200710038209.7提供的胆碱酯酶抑制活性测试方法测量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性记录在表1中。

表1

实验数据表明，(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体对大鼠脑均浆中AChE和大鼠血清BChE有一定的抑制活性。

试验例2：稳定性考察

将置于敞口容器中的实施例1～实施例2样品及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末，置于恒温恒湿箱中，在温度为40℃，相对湿度65％条件下，考察稳定性。分别于0天，5天，10天取样检测含量，检测数据记录于表2中。

表2

实验数据表明：左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐IV型晶体的稳定性比左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的无定形粉末的稳定性要好的多，对制剂的制备有着积极的意义。