一种化合物及其制备方法和其在卡巴他赛制备中的应用

摘要

本发明属于制药领域，特别是化学药物的制备领域，更为具体地说，涉及一种化合物及其制备方法和其在卡巴他赛制备中的应用。为了提供一种副反应少、产品收率高，副产物少、产品质量高，生产成本低，适合工业化生产的的卡巴他赛的制备方法，本发明公开了一种化合物及应用此化合物合成卡巴他赛的方法，工艺重复性好，溶剂使用量少，成本较低，对操作人员和环境影响较小。只需使用常规试剂进行1～2次精制，中间体和终产品中单个杂质和总杂质均小于0.1%，符合欧盟ICH原料药的质量要求，可以作为卡巴他赛注射液的原料，有很高的工业应用的价值和前景。

说明书

  

技术领域

本发明属于制药领域，特别是化学药物的制备领域，更为具体的说是涉及卡巴他赛中间体及其制备方法和其在卡巴他赛制备中的应用。 

  

背景技术

前列腺癌是一种常见的男性泌尿生殖系统肿瘤，在欧美地区发病率很高，占男性恶性肿瘤的第二位。据统计，2009年全美得到确诊的新发癌症约76万例，其中前列腺癌约占25%。我国前列腺癌发病率低于欧美，但也呈逐年上升趋势，在男性泌尿生殖系恶性肿瘤中居第三位。前列腺癌的治疗，主要有保守治疗、外科手术治疗、放射治疗、内分泌治疗、化疗等，依据其分期制定不同的治疗方案。多西他赛联合泼尼松是晚期雄激素非依赖性转移性前列腺癌的一线化疗方案，与米托蒽醌联合泼尼松方案相比，在延长患者的生存时间和提高生活质量上更有优势。对于多西他赛疗效欠佳的患者，卡巴他赛有可能成为新的治疗选择。 

卡巴他赛化学名为(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酰基}氧)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代紫杉-5,20-环氧基-11-烯-2-苯甲酸酯； 

化学结构式：

分子式：C₄₅H₅₇NO₁₄

分子量：835.93

卡巴他赛（商品名：Jevtana），又名双甲氧基多西他赛, 属于紫杉烷类抗肿瘤药，根据其作用方式归属于微管抑制剂，是采用红豆杉萃取的前体半合成制备而成。美国FDA于2010年6月17日批准上市，经优先审批程序批准了赛诺菲公司开发的卡巴他赛注射剂，用于联合泼尼松治疗既往用含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者，这次是其在全球范围内首次获得批准。

卡巴他赛作为一种微管抑制剂，通过与微管蛋白结合，促进微管双聚体组装至微管，同时通过防止去多聚化过程抑制微管分解而使微管稳定，阻滞细胞于G₂和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。 

目前典型的卡巴他赛合成路线主要有两条路线： 

路线一（CN96192884.0）是以10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ（以下简称：10-DAB）为起始原料，先保护7,13位上的羟基，再对10位羟基进行甲基化。10位甲基化反应结束后，再脱掉7,13位上的三乙基甲硅基保护，之后对7位羟基甲基化，从而得到了关键中间体7β，10β-二甲氧基-10-DAB，以这个中间体为原料，再和侧链酸进行偶联，提纯后去保护得到卡巴他赛。其合成路线如下：

    路线二(CN201110339593.0)是以10-DAB为起始原料，先与侧链酸进行偶合，再脱去7,10位上两个保护基（2,2,2-三氯乙氧基羰基）。之后通过氢化钠/碘甲烷对7,10位上的羟基进行甲基化，再开环去保护获得卡巴他赛。其合成路线如下：

。

按照路线一合成卡巴他赛的步骤多，收率低，副反应较多；而按照路线二合成卡巴他赛的步骤虽短，但偶合过侧链酸后再进行脱保护基和甲基化反应，因为侧链酸基团较大，结构较复杂，其本身容易产生开环，消旋化等副反应，产生的杂质很多，通过简单的柱纯化很难进行提纯，需要进行液相制备或者多次柱纯化，溶剂量使用很大，提纯之后收率也很低。 

  

发明内容

本发明的目的在于提供一种副反应少、产品收率高，副产物少、产品质量高，生产成本低，适合工业化生产的的卡巴他赛的制备方法。 

本发明的技术方案如下： 

首先，本发明提供了一种化合物，其具有以下结构通式：

其中，R独立地选自甲基及其取代衍生物；

R’分别选自氢基、甲基或者2,2,2-三氯乙氧羰基。

在本发明中，R’的选择有三种，分别为2,2,2-三氯乙氧羰基，H，以及甲基， 

当R’为2 Troc(即2,2,2-三氯乙氧羰基)时，所述通式可以进一步表示为：

。

当R’为H时，所述通式可以进一步表示为： 

。

当R’为甲基时，所述通式可以进一步表示为： 

进一步地，本发明进一步公开了所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基。

也就是说，在本发明中优选的化合物选择为： 

7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ；

13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ；

7,10-二-O-甲氧基-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

7,10-二-O-甲氧基-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

7,10-二-O-甲氧基-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。

本发明进一步公开了式3化合物的制备方法，反应如下： 

所述式2化合物在强碱存在环境下，与甲基化试剂反应制备得到式3化合物，其中R独立地选自甲基及其取代衍生物，进一步地所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基。

  

同时，本发明进一步公开了上述式2化合物的制备反应如下：

所述式1化合物在有机溶剂体系中，加入活化锌粉，搅拌得到式2化合物，其中Troc为2,2,2-三氯乙氧羰基，R独立地选自甲基及其取代衍生物，进一步地所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基。

进一步，本发明公开了上述式1化合物的制备反应如下： 

7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ在有机溶剂体系中，在有机碱的存在下，与R-酰氯反应得到式1化合物，其中Troc为2,2,2-三氯乙氧羰基，R独立地选自甲基及其取代衍生物，进一步地所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基。

同时，本发明进一步公开了在式2化合物制备式3化合物的反应中，优选以下任意一种或几种条件： 

氮气保护下先向反应瓶中加入溶剂，当反应液内温降至-70℃～-10℃下加入强碱，加完后保温搅拌反应15～30min，再加入式2化合物溶于溶剂形成的溶液，之后加入甲基化试剂，控制反应液温度-10℃～10℃，搅拌反应，待反应稳定后升温至20～30℃保温反应，得到式3化合物；

所述强碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或者乙醇钠；

所述甲基化试剂选自碘甲烷或者硫酸二甲酯；

所述溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲基甲酰胺或者无水四氢呋喃。

本发明还公开了在式1化合物制备式2化合物的反应中，优选以下任意一种或几种条件： 

所述式1化合物在40~60℃的有机溶剂环境中，加入活化锌粉，保温搅拌，得到式2化合物；

所述有机溶剂为甲醇与冰乙酸的混合溶液。

同时，本发明还公开了式1化合物的制备过程中，优选以下任意一种或几种条件： 

所述7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ在有机溶剂中，加入有机碱试剂和R-酰氯，控制反应液内温不超过10℃反应，再升温至80～100℃保温反应；

所述有机溶剂为无水甲苯或者无水二甲基甲酰胺；

所述有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N，N-二乙基乙基胺或者N，N-二乙基乙醇胺。

  

上述所述的式3化合物可以进一步地用于制备式4化合物，其反应方程式如下式所示：

，

其中所述R的定义与上述化合物中R的定义相同，即R独立地选自甲基及其取代衍生物，进一步地所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基。

本发明提供的一种制备式4化合物的实施方式为：式3化合物在有机溶剂中，于反应液内温30～40℃下加入无机碱，保温搅拌反应，反应结束后，经后处理步骤得到式4化合物7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。 

其中所述有机溶剂优选为甲醇或乙醇；所述无机碱优选为无水碳酸钾、无水碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等常见无机碱。 

以上化合物的基础上，本发明进一步公开了以这些化合物为基础，制备卡巴他赛的方法，反应如下： 

所述R独立地选自甲基及其取代衍生物，进一步地所述R独立地选自甲基、苯基或者对甲氧基苯基，Troc为2,2,2-三氯乙氧羰基，所述Ac为乙酰基。

上述式1、式2、式3三个化合物依次关联，从红豆杉中提取得到的前体化合物7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ首先合成化合物1，化合物1脱保护得到化合物2，化合物2进一步甲基化形成化合物3，并由化合物3进一步脱去酰基、与(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯缩合、开环、脱保护得到卡巴他赛。 

具体来说，其合成步骤可以描述为： 

（1）7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ在有机溶剂中，加入有机碱试剂和R-酰氯，控制反应液内温不超过10℃反应，再升温至80～100℃保温反应，然后经后处理步骤得到式1化合物7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。

（2）式1化合物在有机溶剂中，于反应液内温40～60℃下加入活化锌粉，保温搅拌反应，反应结束后经后处理步骤得式2化合物13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。 

（3）氮气保护下先向反应瓶中加入溶剂，当反应液内温降至-70℃～-10℃下加入强碱，加完后保温搅拌反应15～30min，再加入式2化合物与溶剂形成的溶液，之后加入甲基化试剂，控制反应液温度-10℃～10℃，搅拌反应，待反应稳定后升温至20～30℃保温反应，反应结束后经后处理步骤得到式3化合物7,10-二甲氧基-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。 

（4）式3化合物在有机溶剂中，于反应液内温30～40℃下加入无机碱，保温搅拌反应，反应结束后，经后处理步骤得到式4化合物7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ。 

（5）将式4化合物于反应液内温25～35℃下溶于有机溶剂，加入(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯、缩合试剂、辅助试剂，保温搅拌反应，反应结束后经后处理步骤得式5化合物（即3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫杉烯-13α酯）。 

（6）于反应液内温20～30℃下，在有机溶剂中加入式5化合物和一种酸，保温搅拌反应，反应结束后经后处理步骤得到成品卡巴他赛。 

其中： 

步骤（1）中优选条件为：所述有机溶剂优选为无水甲苯或无水二甲基甲酰胺；所述有机碱试剂优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二乙基乙基胺或N,N-二乙基乙醇胺等常用有机碱。

步骤（2）中优选条件为：有机溶剂优选为甲醇和冰乙酸的混合溶剂。 

步骤（3）中优选条件为：所述强碱可以为氢化钠、氢化钾、甲醇钠或乙醇钠；所述甲基化试剂可以为碘甲烷或硫酸二甲酯；所述溶剂优选为无水二氯甲烷、无水二甲基甲酰胺或无水四氢呋喃。 

步骤（4）中优选条件为：有机溶剂优选为甲醇或乙醇；所述无机碱优选为无水碳酸钾、无水碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等常见无机碱。 

步骤（5）中优选条件为：所述有机溶剂优选为干燥甲苯、干燥二氯甲烷或干燥乙酸乙酯中的一种；所述缩合试剂可以选自N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯或N,N’-羰基二咪唑等常用缩合试剂，辅助试剂可以选自4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑。 

步骤（6）中优选条件为：所述酸优选为浓盐酸、三氟甲磺酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。 

本发明提供的卡巴他赛的制备方法，操作简便，后处理简单，工艺重复性好，溶剂使用量少，成本较低，对操作人员和环境影响较小。同时，制备过程副反应少，中间体和终产品中杂质含量低，只需使用常规试剂进行1~2次精制，中间体化合物和终产品中单个杂质和总杂质均小于0.1%，符合欧盟ICH原料药的质量要求，可以作为卡巴他赛注射液的原料，有很高的工业应用的价值和前景。 

  

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。 

在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品。 

本发明中所使用的7,10-二(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ是以来源于植物的10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ（10-DAB）为原料，参照中国专利CN96192884.0、CN96192886.7中所公开的技术方案制备得到的。 

  

实施例组1    式1化合物的制备与确认

实施例1-1  7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

先向反应瓶中加入1L无水甲苯，在机械搅拌下将7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ100g(0.11mol)加入其中，溶解完全后，冷却反应液内温至0℃，加入三乙胺62mL(0.44mol)后，继续保持内温0℃，慢慢滴加入乙酰氯15.8mL(0.22mol)，控制反应液内温不超过10℃，滴加完保温搅拌反应0.5h，再升温至80℃保温反应24h，有大量固体析出。TLC检测确定反应原料已经反应完毕，慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取水相，TLC点板确定水相中无产品剩余，有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得油状物。粗品经过二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得到94.3g的7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率90.1%。

ESI-MS(m/z)：936.2(M-H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.172(s, 3H), 1.244(s, 3H), 1.847(s, 3H), 2.033(s, 3H), 2.216(s, 3H), 2.367(s, 3H),3.944(d, J=7.0Hz, 1H), 4.163(d, J=9.0Hz, 1H), 4.332(d, J=9.0Hz, 1H), 4.613(d, J=12.0Hz, 1H), 4.911(d, J=12.0Hz, 1H), 4.799(s, 2H), 4.990(d, J=9.0Hz, 1H), 5.593(m, 1H), 5.703(d, J=7.0Hz, 1H), 6.217(t, J=9.0Hz, 1H), 6.272(s, 1H), 7.511(d, J=7.5Hz, 2H), 7.626(d, J=7.0Hz, 1H), 8.083(d, J=7.5Hz, 2H)。 

实施例1-2  7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

先向反应瓶中加入500mL无水二甲基甲酰胺，将7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ50g(56mmol)溶入其中，溶解完全后，冷却反应液内温至0℃，先加入三乙胺31mL(0.22mol)，之后慢慢滴加入苯甲酰氯13.0mL(0.11mol)，控制反应液内温不超过10℃，滴加完保温搅拌反应0.5h，再升温至95℃保温反应24h，有大量固体析出。反应完毕，慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得油状物。粗品经过二氯甲烷和正己烷的混合溶剂重结晶得到45.8g的7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率82.0%。

ESI-MS(m/z)：1000.1(M+H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.356(s, 3H), 1.361(s, 3H), 1.485(s, 3H), 1.942(s, 3H), 2.102(s, 3H), 2.165(m, 1H), 2.309(m, 1H), 2.311(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 2.316(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.9Hz, 1H), 2.676(d, J=5.1Hz, 1H), 4.120(d, J=16.5Hz, 1H), 4.166(dd, J₁=14.5Hz, J₂=4.5Hz, 1H), 4.573(s,2H), 4.584(s,2H), 5.027(m, 1H), 5.596(d, J=5.1Hz, 1H), 5.704(m, 1H), 6.533(s, 1H), 7.458(m, 2H), 7.567(m, 2H), 7.604(m, 1H), 8.041(m, 2H), 8.167(m, 2H)。 

实施例1-3  7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

向反应瓶中加入350mL无水甲苯，将7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ35g(39mmol)溶入其中，完全溶解后，冷却反应液内温至0℃，先加入三乙胺22mL(0.16mol)，之后慢慢滴加对甲氧基苯甲酰氯10.6mL(78mmol)，控制反应液内温不超过10℃，滴加完保温搅拌反应0.5h，再升温至100℃保温反应24h，有大量固体析出。反应完毕，慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到粘稠油状物。粗品经过二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得到37.1g的7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率92.3%。

ESI-MS(m/z)：1030.2(M+H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.317(s, 3H), 1.324(s, 3H), 1.456(s, 3H), 1.887(s, 3H), 2.134(s, 3H), 2.178(m, 1H), 2.306(dd, J₁=14.5Hz, J₂=4.2Hz, 1H), 2.315(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.9Hz, 1H), 2.331(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 2.687(d, J=5.1Hz, 1H), 3.843(s, 3H), 4.056(d, J=16.4Hz, 1H), 4.171(m, 2H), 4.556(s,2H), 4.579(s,2H), 5.120(m, 1H), 5.567(d, J=5.1Hz, 1H), 5.679(m, 1H), 6.498(s, 1H), 7.058(m, 2H), 7.567(m, 2H), 7.604(m, 1H), 8.041(m, 2H), 8.167(m, 2H)。 

  

实施例组2   式2化合物的制备与确认

实施例2-1  13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

向反应瓶中加入1L无水甲醇和110mL冰醋酸，搅拌升温，当反应液内温达到40℃加入7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ90g (96mmol)，待原料完全溶解后，慢慢加入活化锌粉125g(1.92mol)，加完后保温搅拌反应2h，TLC点板发现原料已完成反应，过滤，滤液倒入冷水中析晶，过滤，滤饼抽干后，用乙酸乙酯溶解，待滤饼完全溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液，纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至少量溶剂剩余且有大量固体析出，加入适量石油醚冷却析晶得到51.4g的13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率91.3%。

ESI-MS(m/z)：587.2(M+H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.117(s, 3H), 1.212 (s, 3H), 1.746(s, 3H), 1.863(m, 1H), 1.945(s, 3H), 2.230(s, 3H), 2.284(m, 1H), 2.322(s, 3H), 2.597(m, 1H), 3.951(d, J=7.0Hz, 1H), 4.183(d, J=9.0Hz, 1H), 4.265(m, 1H), 4.324(d, J=9.0Hz, 1H), 4.988(d, J=9.0Hz, 1H), 5.223(s, 1H), 5.674(d, J=7.0Hz, 1H), 6.160(t, J=9.0Hz, 1H), 7.482(d, J=8.0Hz, 2H), 7.601(d, J=7.0Hz, 1H), 8.073(d, J=8.0Hz, 2H)。 

实施例2-2  13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

向反应瓶中加入400mL无水甲醇和60mL冰醋酸，搅拌升温，在反应液内温40℃下加入7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 45g (45mmol)，待原料完全溶解后，慢慢加入活化过的锌粉29.3g(0.45mol)，加完后保温搅拌反应2h，反应基本完全。过滤，滤液直接倒入冷水中析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯完全溶解。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至少量溶剂剩余，有大量固体析出，再加入正己烷冷却析晶得到24.7g的13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率84.6%。

ESI-MS(m/z)：649.1(M+H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.335(s, 3H), 1.339(s, 3H), 1.864(s, 3H), 2.052(m, 1H), 2.077(m, 1H), 2.101(s, 3H), 2.304(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.0Hz, 1H), 2.311(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.9Hz, 1H), 2.665(d, J=5.0Hz, 1H), 3.761(m, 1H), 4.117(s, 1H), 5.474(s, 1H), 5.601(d, J=5.1Hz, 1H), 5.687(dd, J₁=7.9Hz, J₂=6.0Hz, 1H), 7.476(m, 2H), 7.567 (m, 2H), 7.583(m, 1H), 7.614(m, 1H), 8.028(m, 2H), 8.130(m, 1H)。 

实施例2-3  13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

向反应瓶中加入320mL无水甲醇和48mL冰醋酸，搅拌升温，40℃下加入 7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 36g (35mmol)，原料溶解后，慢慢加入活化锌粉68.6g(1.05mol)，加完后保温搅拌反应1h，原料基本反应完全。过滤，滤液直接倒入冷水中析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯完全溶解。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至少量溶剂剩余，有大量固体析出，再加入正己烷冷却析晶得到19.8g 13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ，收率83.5%。

ESI-MS(m/z)：677.2(M-H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.337(s, 3H), 1.343(s, 3H), 1.351(s, 3H), 1.886(s, 3H), 2.064(m, 1H), 2.083(m, 1H), 2.123(s, 3H), 2.294 (dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.0Hz, 1H), 2.302(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.9Hz, 1H), 2.651(d, J=5.0Hz, 1H), 3.754(dd, J₁=4.2Hz, J₂=1.8Hz, 1H), 3.871(s, 3H),4.106(s, 1H), 4.127(s, 1H), 4.194(dd, J₁=4.5Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 5.487(s, 1H), 5.598(d, J=5.1Hz, 1H), 5.632(m, 1H), 7.102(m, 2H), 7.578(m, 2H), 7.596(m, 1H), 7.998(m, 2H), 8.207(m, 1H)。 

  

实施例组3   式3化合物的制备与确认

实施例3-1  7,10-二甲氧基-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ

在氮气保护下向反应瓶中加入无水二氯甲烷200mL，低温冷却，当反应液内温降至-70℃下加入氢化钾35.8g(30%, 0.27mol)。将13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 50g(85mmol)溶于400mL无水四氢呋喃中，之后慢慢滴加入上述氢化钾的无水二氯甲烷混合溶液，控制反应液内温不超过-50℃，加完后在-50℃下保温搅拌反应30min。向反应液中加入碘甲烷186mL(2.98mol)，控制反应液内温不超过-10℃，加完后保温搅拌反应2h。随后慢慢升温至25℃反应24h反应结束。则将反应液慢慢倒入饱和氯化铵和氨水的混合水溶液进行中和，用二氯甲烷萃取水相，有机相用纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得油状物。将所得粗品用硅胶柱分离，乙酸乙酯和石油醚溶剂体系洗脱得到泡状7,10-二甲氧基-13-O-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ29.1g，收率55.5%。

ESI-MS(m/z)：636.2(M+Na⁺)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.344(s, 3H), 1.354(s, 3H), 1.382(s, 3H), 1.862(m, 1H), 1.945(s, 3H), 2.043(m, 1H), 2.093(s, 3H), 2.093(s, 3H), 2.102(s, 3H), 2.218(m, 1H), 2.301(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.0Hz, 1H), 2.304(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.8Hz, 1H), 3.393(s, 3H), 3.398(s, 3H), 3.927(d, J=4.2Hz, 1H), 4.119(d, J=16.4Hz, 1H), 4.173(d, J=16.4Hz, 1H), 4.183(dd, J₁=4.4Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 5.434(s, 1H), 5.602(d, J=5.0Hz, 1H), 5.665(dd, J₁=7.8Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 7.567(m, 2H), 7.583(m, 1H), 8.130(m, 2H)。 

实施例3-2  7,10-二甲氧基-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

氮气保护下向反应瓶中加入无水二甲基甲酰胺48mL，低温冷却，当反应液内温降至-20℃下加入氢化钠4.6g(60%, 0.27mol)。将13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 24g(37mmol)溶于72mL无水二甲基甲酰胺中，完全溶清之后慢慢滴加入上述氢化钠的无水二甲基甲酰胺混合溶液，控制反应液内温不超过-5℃，同温搅拌反应30min。再向反应液中加入碘甲烷69mL(1.11mol)，控制反应液内温不超过0℃，加完后保温搅拌反应1h。随后慢慢升温至30℃反应17h。原料基本反应完全，则将反应液慢慢倒入饱和氯化铵和氨水的混合水溶液进行中和，用二氯甲烷萃取水相，有机相用纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得油状物。将所得粗品用硅胶柱分离，乙酸乙酯和石油醚溶剂体系洗脱得到7,10-二甲氧基-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 10.2g，收率40.8%。

ESI-MS(m/z)：676.2(M)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.349(s, 3H), 1.357(s, 3H), 1.391(s, 3H), 1.910(s, 3H), 2.056(m, 1H), 2.106(s, 3H), 2.227(m, 1H), 2.303(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.0Hz, 1H), 2.308(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 2.654(d, J=5.0Hz, 1H), 3.417(s, 3H), 3.439(s, 3H),3.954(dd, J₁=4.2Hz, J₂=1.9Hz, 1H), 4.058(d, J=16.4Hz, 1H), 4.167(d, J=16.4Hz, 1H), 4.302(dd, J₁=4.4Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 5.437(s, 1H), 5.609(d, J=5.0Hz, 1H), 5.693(dd, J₁=7.8Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 7.456(m, 2H), 7.578(m, 2H), 7.588(m, 1H), 8.016(m, 2H), 8.217(m, 2H)。 

实施例3-3  7,10-二甲氧基-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 

氮气保护下向反应瓶中加入无水四氢呋喃95mL，低温冷却，当反应液内温降至-10℃下慢慢加入甲醇钠固体4.7g(87mmol)。将13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 19g(28mmol)溶于95mL无水四氢呋喃中，待中间体完全溶清后慢慢滴加入上述甲醇钠的无水四氢呋喃混合溶液，控制反应液内温不超过0℃，同温搅拌反应30min。再向反应液中加入硫酸二甲酯26.5mL(0.28mol)，控制反应液内温不超过10℃，加完后保温搅拌反应1h。随后慢慢升温至30℃反应19h。反应完全后将反应液慢慢倒入饱和氯化铵和氨水的混合水溶液进行中和，用二氯甲烷萃取水相，有机相用纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得油状物。将所得粗品用硅胶柱分离，乙酸乙酯和石油醚溶剂体系洗脱得到7,10-二甲氧基-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ6.4g，收率32.3%。

ESI-MS(m/z)：730.2(M+Na)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.331(s, 3H), 1.347(s, 3H), 1.384(s, 3H), 1.988(s, 3H), 2.023(m, 1H), 2.145(s, 3H), 2.219(m, 1H), 2.303(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.8Hz, 1H), 2.307(dd, J₁=14.5Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 2.667(d, J=5.0Hz, 1H), 3.213(s, 3H), 3.224(s, 3H), 3.855(s, 3H),3.928(dd, J₁=4.2Hz, J₂=1.9Hz, 1H), 4.154(d, J=16.4Hz, 1H), 4.203(d, J=16.4Hz, 1H), 4.282(dd, J₁=4.4Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 5.437(s, 1H), 5.605(d, J=5.0Hz, 1H), 5.664(dd, J₁=7.8Hz, J₂=6.1Hz, 1H), 7.012(m, 2H), 7.544(m, 2H), 7.593(m, 1H), 8.102(m, 2H), 8.188(m, 2H)。 

  

实施例组4  式4化合物（7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）的制备与确认

实施例4-1 

    7,10-二甲氧基-13-乙酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 28g(46mmol)溶于280mL甲醇中，搅拌升温。当反应液内温30℃下加入无水碳酸钾12.6g(91mmol)，保温搅拌反应4h，起始原料基本反应完全。反应结束后，将反应液倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得油状粗品。粗品经过丙酮和石油醚混合溶剂重结晶得到21.6g的中间体式4化合物（即7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ），收率82.8%。

ESI-MS(m/z)：573.2(M+H)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.074(s, 3H), 1.166(s, 3H), 1.705(s, 3H), 1.744(m, 1H), 2.023(d, J=6.5Hz, 1H), 2.111(s, 3H),  2.253(m, 2H), 2.291(s, 3H), 2.664(m, 1H), 3.341(s, 3H), 3.468(s, 3H), 3.867(m, 1H), 4.159 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.298(d, J=11.0Hz, 1H), 4.840(s, 1H), 4.867(m, 1H),4.999(d, J=10.5Hz, 1H), 5.579(d, J=9.0Hz, 1H), 7.472(t, J=9.8Hz, 2H), 7.599(t, J=9.3Hz, 1H), 8.091(d, J=9.0Hz, 1H)。

  

实施例4-2

将7,10-二甲氧基-13-O-苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 10g(15mmol)溶于100mL乙醇中，搅拌升温。当反应液内温40℃下加入氢氧化钠0.88g(22mmol)，保温搅拌反应4h。反应基本结束，将反应液倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得油状粗品。粗品经过丙酮/正己烷混合溶剂重结晶得到6.5g的中间体式4化合物（即7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ），收率76.5%。

  

实施例4-3

将7,10-二甲氧基-13-O-对甲氧基苯甲酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ 6g(8mmol)溶于60mL甲醇中，搅拌升温。当反应液内温40℃下加入无水碳酸钾1.8g(13mmol)，保温搅拌反应3h。反应基本结束，将反应液倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得油状粗品。粗品经过丙酮/正己烷混合溶剂重结晶得到3.4g的中间体产物4，收率69.4%。

  

实施例5 卡巴他赛的制备

（1）向反应瓶中加入7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ和溶剂，于反应液内温0℃下加入三乙胺，慢慢滴加入R-酰氯，控制反应液内温不超过10℃，搅拌反应0.5h左右，再升温至80～100℃保温反应。反应结束后慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中萃灭，加入乙酸乙酯萃取三次，后合并有机相，用水洗和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到的油状粗品经过二氯甲烷和石油醚或正己烷的混合溶剂重结晶得到中间体式1化合物（7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）。其中溶剂为无水甲苯或无水二甲基甲酰胺。

（2）向反应瓶中加入上步的式1化合物（7,10-二-O-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）和溶剂，于反应液内温40～60℃下慢慢加入活化锌粉，加完后保温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液倒入冷水中析晶，过滤，得到滤饼用乙酸乙酯溶解，依次采用饱和碳酸氢钠溶液，纯化水和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量溶剂，加入石油醚或正己烷冷却析晶得到中间体式2化合物（13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）。其中溶剂为甲醇和冰乙酸的混合溶剂。 

（3）氮气保护下先向反应瓶中加入溶剂，当反应液内温降至-70℃～-10℃下慢慢加入强碱，加完后保温搅拌反应15～30min，再慢慢滴加入上步得到的式2化合物（13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）与溶剂形成的溶液，之后加入甲基化试剂，控制反应液温度-10℃～10℃，搅拌反应1～2h。待反应稳定后升温至20～30℃保温反应12～24h，反应结束后倒入饱和氯化铵和氨水的混合水溶液中萃灭，用二氯甲烷萃取后，依次采用纯化水和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗品。将所得粗品用硅胶柱层析分离得到中间体式3化合物（7,10-二甲氧基-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）。其中溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲基甲酰胺或无水四氢呋喃；强碱为氢化钠、氢化钾、甲醇钠或乙醇钠；甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。 

（4）向反应瓶中加入上步得到的式3化合物（7,10-二甲氧基-13-O-R-酰基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）和有机溶剂，于反应液内温30～40℃下加入无水碳酸钾固体，加完后保温搅拌反应3～4h。反应结束后，倒入冷水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到的油状粗品经过丙酮和石油醚或正己烷的混合溶剂重结晶得到中间体式4化合物（7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ）。其中有机溶剂为甲醇或乙醇。 

（5）先向反应瓶中加入有机溶剂，再于反应液内温25～35℃下加入式4化合物（7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ），待其完成溶解后，依次加入(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯、N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，加完后保温搅拌反应0.5～1h。反应结束后冷却过滤，滤液用稀酸洗涤，加入乙酸乙酯反萃取水相，有机相用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到的油状粗品用乙酸乙酯和石油醚或正己烷的混合溶剂重结晶得到中间体式5化合物（3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫杉烯-13α酯）。其中有机溶剂为干燥甲苯、干燥二氯甲烷和干燥乙酸乙酯中的一种。 

（6）向反应瓶中加入溶剂，于反应液内温20～30℃下依次加入式5化合物（3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧-1β-羟基-9-氧-7β，10β-二甲氧基-11-紫杉烯-13α酯）和对甲苯磺酸，加完后保温搅拌反应0.5～1h。反应结束后倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到的油状粗品用丙酮和石油醚或正己烷的混合溶剂重结晶得到成品卡巴他赛。其中溶剂为无水甲醇或无水乙醇。 

  

实施例6  卡巴他赛的制备

    先向反应瓶中加入400mL的干燥甲苯，升温搅拌，于反应液内温35℃下加入式4化合物，即7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ20g(35mmol)，待其完成溶解后，依次加入 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯28g(70mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺21.6g(105mmol)和4-二甲氨基吡啶4.3g(35mmol)，加完后保温搅拌反应1h。TLC检测已完全反应，冷却过滤，滤液用稀盐酸洗涤，静置分层，加入乙酸乙酯反萃取水相，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状物。粗品经过乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得到30.5g的中间体产物式5化合物，收率91.6%。

ESI-MS(m/z)：976.2(M+Na⁺)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 1.348(s, 3H), 1.358(s, 3H), 1.384(s, 3H), 1.443(s, 9H), 1.914(s, 3H), 2.068(m, 1H), 2.102(s, 3H), 2.139(m, 1H), 2.259(dd, J₁=14.5Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 2.446(dd, J₁=14.5Hz, J₂=7.5Hz, 1H), 2.722(d, J=5.0Hz, 1H), 3.392(s, 3H), 3.418(s, 3H), 3.760(s, 3H), 3.861(dd, J₁=4.2Hz, J₂=1.9Hz, 1H), 4.108 (d, J=16.5Hz, 1H), 4.280(d, J=16.5Hz, 1H), 4.283(dd, J₁=4.4Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 4.779(d, J=1.8Hz, 1H), 4.834(d, J=1.8Hz, 1H), 5.510(s, 1H), 5.644(dd, J₁=7.5Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 5.706(d, J=5.0Hz, 1H), 6.439(s, 1H), 6.968(m, 2H), 7.080(m, 2H), 7.260(m, 1H), 7.289(m, 2H), 7.398(m, 1H), 7.401(m, 1H), 7.523(m, 2H), 7.604(t, J=7.5Hz, 1H), 8.185(m, 2H)。 

    将式5化合物30g (31mmol)溶于300mL无水甲醇中，升温搅拌，于反应液内温25℃下加入1.8g(10mmol)的对甲苯磺酸，加完后同温搅拌反应1h。TLC点板确认原料已反应完全，将反应液倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状粗品。粗品经过丙酮和石油醚混合溶剂重结晶得到卡巴他赛16.3g，收率62.0%。 

ESI-MS(m/z)：858.2(M+Na)；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ(ppm) 0.975(s, 3H), 1.012(s, 3H), 1.361(s, 9H), 1.477(m, 1H), 1.520(s, 3H), 1.714(m, 1H), 1.828(s, 3H), 1.868(m, 1H), 2.228(s, 3H), 2.647(m,1H), 3.218(s, 3H), 3.308(s, 3H), 3.608(d, J=7.0Hz, 1H), 3.736(dd, J₁=10.0Hz, J₂=6.5Hz, 1H), 4.021(s, 2H), 4.338(d, J=5.5Hz, 1H) 4.588(s, 1H), 4.707(s, 1H), 4.901 (t, J=7.0Hz, 1H), 4.956(d, J=9.5Hz, 1H), 5.377(d, J=7.0Hz, 1H), 5.897(d, J=8.5Hz, 2H), 7.211(d, J=7.5Hz, 1H), 7.301(d, J=7.0Hz, 2H), 7.380(t, J=7.5Hz, 2H), 7.455(d, J=9.0Hz, 1H), 7.625(t, J=7.5Hz, 2H), 7.718(t, J=7.0Hz, 1H), 7.965(d, J=7.5Hz, 2H)。 

  

实施例7 卡巴他赛的制备

向反应瓶中加入60mL的干燥二氯甲烷，升温搅拌，于反应液内温25℃下加入式4化合物，即7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ6g(10mmol)，待其完成溶解后，依次加入 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯8.4g(21mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐6.2g(32.3mmol)和1-羟基苯并三唑1.5g(11.1mmol)，加完后保温搅拌反应0.5h。TLC检测已完全反应，冷却过滤，滤液用稀盐酸洗涤，静置分层，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状物。粗品经过乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶得到9.5g的中间体式5化合物，收率95.1%。

将9g(9mmol)的式5化合物溶于90mL无水乙醇中，升温搅拌，于反应液内温30℃下加入对甲苯磺酸1.6g(9mmol)，加完后同温搅拌反应0.5h。原料已基本反应完全，将反应液倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状粗品。粗品经过丙酮和正己烷混合溶剂重结晶得到成品卡巴他赛5.1g，产品收率64.7%。 

  

实施例8卡巴他赛的制备

    向反应瓶中加入30mL的干燥乙酸乙酯，升温搅拌，于反应液内温25℃下加入式4化合物，即7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ3g(5mmol)，待其完成溶解后，依次加入 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸-3-叔丁酯4.2g(10mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯6.1g(16mmol)和4-二甲氨基吡啶0.6g(5mmol)，加完后保温搅拌反应0.5h。TLC检测已完全反应，冷却过滤，滤液用稀盐酸洗涤，静置分层，加入乙酸乙酯反萃取水相三次，合并有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状物。粗品经过乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶得到4.5g的式5化合物，收率90.1%。

    将4g的式5化合物(4mmol)溶于40mL无水甲醇中，升温搅拌，于反应液内温20℃下加入对甲苯磺酸0.5g(3mmol)，加完后同温搅拌反应0.5h。原料已基本反应完全，将反应液倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，得到油状粗品。粗品经过丙酮和正己烷混合溶剂重结晶得到卡巴他赛2.2g，产品收率62.9%。 

  

以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。