一种马来酸多潘立酮片及其制备工艺

摘要

本发明公开了活性成分马来酸多潘立酮、选自微晶纤维素和淀粉的稀释剂、选自羧甲基淀粉钠的崩解剂、选自聚维酮的粘合剂、选自二氧化硅的助流剂和选自润滑剂的硬脂酸镁组成。本发明崩解迅速明显改善了溶出度效果，同时提高了其稳定性。

说明书

技术领域

本发明属于药品制剂领域，具体涉及一种马来酸多潘立酮片及其制备工艺。

背景技术

多潘立酮（domperidone）是比利时杨森制药公司开发的一个消化系统疾病用药。本品为一种作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁，可中等程度地增加下食管括约肌张力，防止胃-食管返流，调节和恢复胃肠道上部的运动；抑制恶心，呕吐。不影响胃酸分泌。口服后迅速吸收。

据文献报道，多潘立酮不仅用于慢性胃炎，萎缩性胃炎，胆直返流星胃炎和返流性食管炎引起的消化不良，恶心，呕吐，胃烧灼感；还用于功能性，感染性，饮食性以及药物性引起的恶心，呕吐。

目前，多潘立酮已有普通片剂和混悬剂，但是这些制剂都存在不同程度的缺陷，普通片剂服用不够方便，混悬剂长时间储存会出现药物沉淀，进而影响药物的吸收，由于上述剂型存在以上明显不足，迫切需要开发新的效果更好的口服制剂。

CN 1850079A公开了一种马来酸多潘立酮的制备方法，但该方法主要是通过将原料进行微粉化来提供生物利用度，为实现微粉化必须额外使用非常规的设备，提高了生产成本。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种不仅处方工艺简单，而且能够进一步提高崩解，提高稳定性的马来酸多潘立酮片。

本发明提供的马来酸多潘立酮片，由活性成分马来酸多潘立酮、选自微晶纤维素和淀粉的稀释剂、选自羧甲基淀粉钠的崩解剂、选自聚维酮的粘合剂、选自二氧化硅的助流剂和选自润滑剂的硬脂酸镁组成，其中马来酸多潘立酮、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁的重量比为：13：35～45：25～35：5～15：3-7：0.5～1.5：0.2～0.8，优选的重量比为13：40：30：10：4.6：1：0.25、13：35：35：5：7：0.5：0.213：45：25：15：3：1.5：0.8。

本发明另外提供一种所述的马来酸多潘立酮片的制备方法，其特征在于将处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠混匀后，以聚维酮的纯水溶液为粘合剂进行制粒；然后与处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方量一半的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

具体的讲它是通过以下方法制备的：将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方量一半的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

本发明所述聚维酮的纯水溶液浓度为8%～14%，优选为9%、10.7%、13%基于马来酸多潘立酮及其它辅料对高湿稳定的化学性质及流动性较差的物理性质的考虑，本发明人筛选出了本发明的处方，辅料的用量选择基于各辅料在处方中的作用、作用机制以及片剂其他参数的考虑，制备过程采用常规片剂技术手段进行。试验处方组成及结果如表1 所示：

表1 马来酸多潘立酮片剂处方筛选试验结果

结果：处方1 采用直接压片法结果是粉末松散,流动性差,压片过程中物料不能从送料斗流下；处方2采用湿法制粒，以淀粉浆为粘合剂，发现压片过程中下料不均匀且压片机上堆积过多；处方3除粘合剂浓度由5mg/片上升为10mg/片外，其余均与处方2相同，其颗粒成形情况好于处方2，但仍过于软，颗粒的流动性可以，但发现压片过程中有粘冲现象；处方4采用聚维酮作为粘合剂，颗粒成形较好，在送料及压片过程中均无问题，所有参数符合规定。可见，采用聚维酮的纯水溶液作为粘合剂而不是纯水作为粘合剂对于制粒效果至关重要。另外在制粒后加入一定量的羧甲基淀粉钠对于片剂的崩解效果具有良好效果的作用。

本发明制备得到的马来酸多潘立酮片明显改善了溶出度效果，并且提高了其稳定性，为患者提供了质量优越，适合工业化生产的马来酸多潘立酮片。

具体实施例

下述实施例是为了举例说明本发明的特定优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

参考例1

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K30加入纯水38ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片即得。

参考例2

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K30加入纯水38ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方量一半的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

实施例1

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K30加入纯水38ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方量一半的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

实施例2

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K30加入纯水71ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方余量的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

实施例3

制备工艺

将马来酸多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的微晶纤维素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉钠过80目筛与主药混匀，以聚维酮K30加入纯水20ml制成的纯水溶液为粘合剂制软材，16目筛制粒，65℃干燥1小时，16目整粒；称取处方量的二氧化硅、硬脂酸镁和处方余量的羧甲基淀粉钠总混，压片即得。

实施例4  溶出度实验

以参考例1、实施例1、实施例2的样品，采用pH1.2盐酸溶液500ml为溶出介质，于5、10、15、30、45min取样，使用紫外分光光度计测定溶出度，结果如下表：

实施例5  稳定性实验

色谱条件与系统适用性试液   用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.05%乙酸铵（60:40）为流动相，检测波长为285nm，柱温30℃.理论板数按多潘立酮峰计不低于3000。

取本品适量（约相当于多潘立酮25mg），置50ml量瓶中，加流动相25ml使其溶解，再定容即为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，稀释至100ml即为对照品溶液。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为约满量程的20%；另精密量取供试品和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱峰如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

以参考例1、实施例1、实施例2的样品在40℃和75%条件下放置6个月，于1、2、3、6月取样测定有关物质。

实施例6   马来酸多潘立酮片生物等效性试验

1、药品与试剂

马来酸多潘立酮片（规格10mg，按实施例1制备的到的素片经包衣后得到），南京长澳制药有限公司提供。多潘立酮片（10mg，吗丁啉），市售，西安杨森制药有限公司生产，其他所用试剂均为国产AR级试剂。

2、志愿受试者的选择

选择健康男性，18-40岁，年龄不宜相差10岁。体重应相近，体重单位以千克（kg）计。身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病等疾病，并进行健康体检，应无异常。无过敏史，无体位性低血压史。两周前至试验期间不服用其他任何药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者的例数，为20例。

3、给药设计

试验采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。健康志愿者20名，随即分成2组，每组10名，禁食10小时后，于早晨一组空腹口服多潘立酮片1片，另一组同时口服马来酸多潘立酮片1片，用250ml温水送服。服药后2小时后方可饮水，4小时后进统一标准餐。每组服药前取空白血，实验组与服药后1、2、4、6、10、12、14、18、20、24、36小时取静脉血3.0ml，对照组于服药后1、2、4、6、10、12、14、18、20、24、36小时取静脉血3.0ml，所取静脉血离心后取血清，并冷冻贮藏，备测。

4、结果

将AUC和Cmax数据进行对数转换后方差分析和双单侧t检验，结果实验组与对照组比较，AUC为99.4%，符合生物等效性要求（89-125%），所以吸收程度生物等效。