一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物

摘要

本发明涉及一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物，其中，所述的药物组合物由头孢米诺钠、无水碳酸钠和苯甲酸钠组成，所述的药物组合物中头孢米诺钠与无水碳酸钠和苯甲酸钠的质量比为100g：0.1～0.5g：0.1～1.0g。本发明的药物组合物通过头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠的组合应用，使头孢米诺钠的热稳定性大大提高，同时也提高了头孢米诺钠在溶液状态下的稳定性，从而提高了临床使用的安全性。同时本发明还涉及所述药物组合物的制备方法，其制备方法工艺简单可行，适于工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说涉及一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物， 此组合物中含有无水碳酸钠、苯甲酸钠。

背景技术

头孢米诺钠，英文名为Cefminox Sodium，化学名为（6R,7S）-7β-[（S）-2-[（2-氨基-2- 羧乙基）硫]乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐七水合物，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

分子式：C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃.7H₂O，分子量：667.66。

头孢米诺钠是由日本Meiji公司研制开发的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性菌和 革兰氏阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆 菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。适用于支气管炎、扁桃体炎、肺炎等呼吸系统感染 和泌尿系统感染、腹腔感染及盆腔感染。其作用机理是对β－内酰胺类抗生素通常作用点的 青霉素结合蛋白（pBP）显示很强的亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抵制肽 聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。

头孢米诺钠上市为供静脉滴注的无菌粉针剂。由于头孢米诺钠不稳定，尤其在水溶液 中极不稳定，临床与大容量注射剂配伍时极易降解，从而导致药物活性成分含量降低，色 泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，头孢米诺钠存放时间过长，也常常使药物活性成分 含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。

申请号为201110258681.8的中国专利申请公开了一种头孢米诺钠结晶化合物及其组合 粉针。所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角 表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、 17.4°、19.5°、21.7°和24.°6处显示出特征衍射峰。所述组合物粉针组分为所述头孢 米诺钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。

CN101780087A提供了一种含有头孢米诺钠的抗感染药物组合物。该组合物由头孢米诺 钠、Na₂HPO₄/NaH₂PO₄和精氨酸组成，其中，头孢米诺钠：Na₂HPO₄/NaH₂PO₄：精氨酸为 100：0.1～5：1～5。通过头孢米诺钠、Na₂HPO₄/NaH₂PO₄和精氨酸的组合解决了现有技术中 头孢米诺钠易水解，贮藏和临床配药后不稳定的问题，本发明药物组合物性质稳定、贮藏 方便，增强了临床用药安全性。

上述方法在一定程度上解决了产品稳定性的问题，但由于头孢米诺钠在存放过程中， 往往发生降解和聚合反应，在生产、储存和使用过程中随着存放时间的延长，其高聚物含 量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。

本发明人经过大量试验制得了一种不同于现有技术的组合物，即用头孢米诺钠与无水 碳酸钠、苯甲酸钠进行组合。通过试验，惊喜地发现该组合物具有优良的热稳定性，工艺 简单，重复性强，适合于工业化生产，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物，该组合物通过头 孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠的组合应用，使头孢米诺钠的热稳定性大大提高，同时也 提高了头孢米诺钠在溶液状态下的稳定性，从而提高了临床使用的安全性。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物，其中，所述的药物组合物由头孢米诺钠、 无水碳酸钠和苯甲酸钠组成，所述的药物组合物中头孢米诺钠与无水碳酸钠和苯甲酸钠的质 量比为100g：0.1～0.5g：0.1～1.0g。

所述的药物组合物中头孢米诺钠与无水碳酸钠和苯甲酸钠的优选质量比为100g：0.3g： 0.4g。

所述的药物组合物为头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠按所述质量比混合后经无菌分 装后制成无菌粉末，分装于西林瓶中。无菌粉末可按0.5g/瓶、1.0g/瓶、2.0g/瓶等的规格 进行分装。这里的规格是以头孢米诺钠活性成份计。所得药物组合物，用溶剂溶解后溶液pH 值为5.0～7.0。

同时，本发明的目的还在于提供所述的药物组合物的制备方法，所述的制备方法工艺简 单可行，适合工业化大生产。

具体地说，所述的制备方法为将头孢米诺钠与无水碳酸钠和苯甲酸钠按所述质量比混合 后经无菌分装后制成无菌粉针。

即将头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠按所述质量比混合后经无菌分装后制成无菌粉 末，分装于西林瓶中。无菌粉末可按0.5g/瓶、1.0g/瓶、2.0g/瓶等的规格进行分装。这里 的规格是以头孢米诺钠活性成份计。所得头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物，用溶剂 溶解后溶液pH值为5.0～7.0。

作为本发明的一种优选方案，所述的无水碳酸钠和/或苯甲酸钠是经过预处理过的。

具体为，所述的无水碳酸钠是采用如下方法进行预处理的：

将碳酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到碳酸钠溶液，在搅 拌的条件下，向碳酸钠溶液中加入甲醇，至有晶体析出；静置，过滤，用甲醇洗涤，干燥， 粉碎过筛，得到预处理过的无水碳酸钠。

上述预处理方法中，所述的碳酸钠和甲醇溶液的体积比为1～2：5。

所述的静置为静置4～8小时，优选6小时；所述的过筛为过80～120目筛，优选100目 筛。

本发明中，所述的苯甲酸钠是采用如下方法进行预处理过的：

将苯甲酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到苯甲酸钠溶液， 在搅拌的条件下，向苯甲酸钠溶液中加入乙醇，至有晶体析出；静置，过滤，用乙醇洗涤， 干燥，粉碎过筛，得到苯甲酸钠。

上述预处理方法中，所述的苯甲酸钠和乙醇溶液的体积比为1：2～5。

所述的静置为静置10～12小时；所述的过筛为过80～120目筛，优选100目筛。

作为本发明的一种最优选方案，本发明所述的头孢米诺钠无菌混合粉形式的药物组合物 的制备方法包括如下步骤：

1）无水碳酸钠的预处理：将碳酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到碳酸钠溶液，在搅拌的条件下，向碳酸钠溶液中按体积比1～2：5的比例加入甲醇，有 晶体析出；静置6h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，粉碎过100目筛，得到无水碳酸钠；

2）苯甲酸钠预处理：将苯甲酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到苯甲酸钠溶液，在搅拌的条件下，向苯甲酸钠溶液中按体积比1：2～5的比例加入乙醇， 有晶体析出；静置10h～12h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，粉碎过100目筛，得到苯甲酸钠；

3）将头孢米诺钠与上述得到的无水碳酸钠、苯甲酸钠置于无菌容器中，使用三维混合机 进行混合均匀，混匀后进行无菌分装。

其中，头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠的质量比为100g:0.1～0.5g：0.1～1.0g， 优选100g：0.3g：0.4g。

所述的药物组合物为头孢米诺钠与无水碳酸钠、苯甲酸钠按所述质量比混合后经无菌分 装后制成无菌粉末，分装于西林瓶中。无菌粉末可按0.5g/瓶、1.0g/瓶、2.0g/瓶等的规格 进行分装。这里的规格是以头孢米诺钠活性成份计。所得药物组合物，用溶剂溶解后溶液pH 值为5.0～7.0。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的头孢米诺钠组合物中，无水碳酸钠是pH值调节剂，可以加快头孢 米诺钠在溶剂中的溶解速度。

（2）本发明所提供的头孢米诺钠组合物中，苯甲酸钠是稳定剂，可以提高头孢米诺钠在 贮存过程中以及在溶剂中的稳定性。

（3）本发明所提供的头孢米诺钠组合物的制备方法工艺简单，重复性强，适合于工业化 生产。

（4）本发明所提供的头孢米诺钠组合物具有较好的热稳定性，并且大大提高了在溶液状 态下的稳定性，提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制 本发明。

【实施例1】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：

1、内包材处理

抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用；

2、具体步骤

（1）称取处方量的无水碳酸钠和无水碳酸钠、苯甲酸钠，于无菌容器中混合均匀；

（2）中间品检验；

（3）按规格进行无菌分装；

（4）压塞、轧盖；

（5）包装、全检、入库。

【实施例2】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：同制剂实施例1。

【实施例3】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：同实施例1。

【实施例4】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：同制剂实施例1。

【实施例5】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：同制剂实施例1。

【实施例6】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：同制剂实施例1。

【实施例7】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：

1）无水碳酸钠的预处理：将碳酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到碳酸钠溶液，在搅拌的条件下，向碳酸钠溶液中按体积比1.5：5的比例加入甲醇，有晶 体析出；静置6h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，粉碎过100目筛，得到无水碳酸钠；

2）苯甲酸钠的预处理：将苯甲酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到苯甲酸钠溶液，在搅拌的条件下，向苯甲酸钠溶液中按体积比1：3的比例加入乙醇，有 晶体析出；静置11h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，粉碎过100目筛，得到苯甲酸钠；

3）将头孢米诺钠与上述得到的无水碳酸钠、苯甲酸钠置于无菌容器中，使用三维混合机 进行混合均匀，混匀后进行无菌分装。

【实施例8】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：

1）无水碳酸钠的预处理：将碳酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到碳酸钠溶液，在搅拌的条件下，向碳酸钠溶液中按体积比1：5的比例加入甲醇，有晶体 析出；静置4h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，粉碎过80目筛，得到无水碳酸钠；

2）苯甲酸钠预处理：将苯甲酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到苯甲酸钠溶液，在搅拌的条件下，向苯甲酸钠溶液中按体积比1：2的比例加入乙醇，有 晶体析出；静置10h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，粉碎过80目筛，得到苯甲酸钠；

3）同实施例7。

【实施例9】头孢米诺钠无菌粉针

规格：

制备方法：

1）无水碳酸钠的预处理：将碳酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到碳酸钠溶液，在搅拌的条件下，向碳酸钠溶液中按体积比2：5的比例加入甲醇，有晶体 析出；静置8h，过滤，用甲醇洗涤，干燥，粉碎过120目筛，得到无水碳酸钠；

2）苯甲酸钠预处理：将苯甲酸钠粗品加入水中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤， 得到苯甲酸钠溶液，在搅拌的条件下，向苯甲酸钠溶液中按体积比1：5的比例加入乙醇，有 晶体析出；静置12h，过滤，用乙醇洗涤，干燥，粉碎过120目筛，得到苯甲酸钠；

3）同实施例7。

比较例1

热稳定性试验

头孢米诺钠在存放过程中，特别是在高温（＞40℃）的条件下，往往发生降解和聚合 反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。本比较例用于 考察本发明所制备的头孢米诺钠组合物与现有技术中的头孢米诺钠的热稳定性差异。

本比较例中各样品编号为：

试验品1：本发明实施例3所制备的头孢米诺钠组合物；

试验品2：本发明实施例5所制备的头孢米诺钠组合物；

对照品1：按照申请号201110258681.8的实施例8的方法制得的头孢米诺钠组合物；

对照品2：CN101780087A的处方1和制备方法所制得的头孢米诺钠组合物无菌粉针。

将各样品分别暴露于相对湿度为75%、温度为60℃的环境下，采用高效液相色谱法测 试不同时间后头孢米诺钠的含量和分子排阻色谱法测定高分子聚合物的含量（高效液相色 谱法和分子排阻色谱法是按照2005年药典第二部，附录VD和附录VH的有关条件进行测 定的），结果见表1。

表1、热稳定性比较结果

从上表可以看出，采用本发明的方法所制备的头孢米诺钠组合物的热稳定性显著优于 采用现有技术的方法得到的头孢米诺钠组合物。

对本发明其它实施例所制备的头孢米诺钠组合物也进行了上述试验，其获得的结果相 似。

比较例2

高湿试验

本比较例用于考察本发明所制备的头孢米诺钠组合物与采用现有技术方法所制备的头 孢米诺钠组合物的吸湿性差异。

样品编号所代表的头孢米诺钠组合物同比较例1。

将各样品开口置洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入恒湿密闭容 器中，在25℃分别于相对湿度75%与92.5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样， 通过干燥失重实验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，试验结果见表2。

表2、高湿试验结果

从上表可以看出，本发明所制备的头孢米诺钠组合物在高湿度条件下基本不吸湿，其 在高湿环境下的稳定性与现有技术方法所制备的头孢米诺钠组合物一致。

对本发明其它实施例所制备的头孢米诺钠组合物也进行了上述试验，其获得的结果相 似。

比较例3

溶液稳定性试验

本比较例用于考察本发明所制备的头孢米诺钠组合物与采用现有技术方法所制备的头 孢米诺钠组合物溶解于水中，比较溶液稳定性。

样品编号所代表的头孢米诺钠组合物同比较例1。

将各样品分别加水10ml溶解，室温25℃条件下放置8小时，每隔2小时取样，采用高 效液相色谱法测试不同时间后头孢米诺钠的含量、有关物质，试验结果见表3。

表3、溶液稳定性试验结果

从上表可以看出，本发明所制备的头孢米诺钠组合物在水中比较稳定，有关物质和含 量变化不明显，在相同条件下的水溶液稳定性显著优于采用与现有技术方法所制备的头孢 米诺钠。

对本发明其它实施例所制备的头孢米诺钠组合物也进行了上述试验，其获得的结果相 似。

试验例1

影响因素试验

将本发明实施例3所制备的注射用头孢米诺钠在模拟上市包装的条件下，在高温（60 ℃）下放置10天，高温条件下有关物质有所增加，光照条件下略有变化外，其他各项指标 无明显变化。试验结果见表4。

表4、影响因素试验结果

试验例2

加速试验

将本发明实施例3所制备的注射用头孢米诺钠模拟上市包装，在温度40℃、相对湿度 75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察性状、酸度、澄清度与颜色、 可见异物等项目，并与0天结果比较。试验结果见表5。

表5、注射用头孢米诺钠加速试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢米诺钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

试验例3

长期试验

将本发明实施例3所制备的注射用头孢米诺钠模拟上市包装，在室温下，分别于第3、 6、9、12个月取样，考察性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物等项目，并与0天结果 比较。试验结果见表6所示：

表6、注射用头孢米诺钠长期试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢米诺钠进行了相同的试验，具有相似的结果。