注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂及其制备方法。该制备方法包括步骤：将头孢噻肟钠与他唑巴坦钠混合均匀，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂；其中，头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为1-4:1。该制备方法制备的产品均匀度好，且操作简单，生产不用任何特殊设备，适合工业化生产。所述的注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂含量均匀度好且质量稳定。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢噻肟钠和他唑巴 坦钠制剂及其制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧 亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分 子式C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂，分子量：477.45，化学结构式如下：

头孢噻肟钠是第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，该药适用于敏感 细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔 感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢 噻肟钠可以作为婴幼儿脑膜炎的选用药物。

头孢噻肟钠对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，与头孢呋辛或头孢西丁 （cefoxitin）相比，对大肠杆菌、产气肠杆菌、变形杆菌属、莫根菌属、普 鲁威登菌和沙雷菌属等的抗菌作用明显加强。头孢噻肟钠对革兰阴性杆菌 的抗菌作用一般较头孢孟多等第二代头孢菌素强。头孢噻肟钠对流感杆菌 和淋球菌的最小抑菌浓度（MIC）与氨苄西林相仿，对流感杆菌的作用均 强于第一、二代头孢菌素。耐青霉素流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌和脑 膜炎球菌对头孢噻肟钠亦甚敏感。

他唑巴坦钠为[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7-氧-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲 基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物。分子式 C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量：322.28，化学结构式如下：

他唑巴坦（tazobacam）是日本大鹏（Tai ho）公司八十年代研制开发 的产品，1997年以后，国内上海、浙江、珠海、海南等先后获批准生产。 他唑巴坦为青霉烷砜的衍生物，对典型的不可逆的β-内酰胺酶分子类别为 TEM-1、TEM-2等的抑制作用强，对ClassB金属酶C-的酶和ClassCP99 酶也有较强的抑制作用，而对S2酶抑制作用较弱，可用于治疗多种需氧 菌和厌氧菌引起的感染；包括下呼吸道、尿道、皮肤、软组织、腹腔内和 妇科感染以及菌血症。具有毒性低、稳定性好等优点，对酶不稳定的β-内 酰胺抗生素（如青霉素类、头孢菌素类）联合应用能保护抗生素不受破坏， 发挥其原有的抗菌性能，其主要作用机理是与细菌产生的β-内酰胺酶结合 使之失活。

随着头孢类抗生素在临床的广泛应用，第三代头孢类抗生素对某些革 兰氏阴性杆菌的耐药性日趋严重，对金黄色葡萄球菌的抗菌活性下降。而 且，细菌在与抗生素的对抗中产生了可以水解抗生素的酶。

故解决细菌产酶耐药性的方法之一是用β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺 类抗生素联合应用。酶抑制剂他唑巴坦钠确实提高了头孢类抗生素对革兰 氏阴性杆菌所产生β-内酰胺酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌作用。

为此许多医疗单位采用联合用药（一般是头孢曲松钠与阿奇霉素、头 孢布烯、强力霉素或克拉霉素等中的一种联用）进行治疗，不但是安全的、 有效的、而按药物经济学分析更加经济合理。又如头孢曲松钠与阿米卡星 的联合用药不但具有协同抗菌作用，且明显减少头孢曲松钠释放内毒素的 量。而他唑巴坦钠是典型的不可逆的β-内酰胺酶抑制剂对酶不稳定的β-内 酰胺类抗生素（如青霉素类、头孢菌素类）联合应用能保护抗生素不受破 坏，发挥其原有的抗菌功能，其主要作用机理是与细菌产生的β-内酰胺结 合使之失活。又如近年在市场上销售的第三代头孢复方制剂：如头孢曲松 钠配舒巴坦钠、头孢噻肟钠配舒巴坦钠等系中国药科大学新药开发中心湘 北威尔曼制药有限公司生产的联合用药。

申请号为02125821.X的中国专利申请公开了一种注射用头孢噻肟钠 和他唑巴坦钠复方制剂，该复方制剂由头孢噻肟钠和他唑巴坦钠组成，头 孢噻肟钠和他唑巴坦钠的重量比为5：1。该头孢噻肟钠和他唑巴坦钠复方 制剂对耐药菌株具有协同和累加抗菌作用，具有充分的临床、文献和动物 试验依据，可增强临床抗菌效果，而不增加不良反应的发生，将具有重大 的社会效益及经济效益。该申请中公开的复方制剂的制备方法中混合时他 唑巴坦钠是冻干粉末，实际生产中直接混合会出现分层，导致最终产品， 含量均匀度不好，且储存一段时间后出现变色。

发明内容

本发明提供了一种含量均匀度好且质量稳定的注射用头孢噻肟钠和 他唑巴坦钠制剂。

本发明还提供了一种注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备方 法，可以显著提高制剂产品的含量均匀度和稳定性，大大提高了产品的合 格率。

一种注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备方法，包括步骤：

将头孢噻肟钠与他唑巴坦钠混合均匀，制得注射用头孢噻肟钠和他唑 巴坦钠制剂；其中，头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为1-4:1。

本发明限定的头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的比例，可显著增强所得制剂 的药效，更好的发挥药物的杀菌的作用及药物的协同累加杀菌作用，且有 利于得到含量均匀度好且质量稳定的制剂。

所述的头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比优选为2-4:1，进一步优选 为4:1。

所述的头孢噻肟钠最好选用注射级别，以满足注射用制剂的需要。

所述的他唑巴坦钠使用前最好进行预处理，即将他唑巴坦酸与碳酸氢 钠反应得到新制备的他唑巴坦钠，如新制备的他唑巴坦钠冻干粉，进行预 处理是因为一般的他唑巴坦钠吸湿性很强，会导致混合不均匀，以使最终 的产品含量均匀度不好控制，通过预处理后，能够提高他唑巴坦钠的抗吸 湿性及稳定性，得到产量质量稳定的他唑巴坦钠。将他唑巴坦酸与碳酸氢 钠反应得到新制备的他唑巴坦钠的方法采用现有技术，如：将他唑巴坦酸 溶于适量注射用水制成混悬液，加过量的碳酸氢钠反应并用盐酸水溶液调 节pH为4.5~6.0，得到他唑巴坦钠溶液，经过活性炭过滤，再经0.22μm 过滤膜精滤，冷冻干燥，粉碎，制得他唑巴坦钠冻干粉。

所述的混合包括：将占头孢噻肟钠总质量1/3量的头孢噻肟钠预混合 10分钟-15分钟，再加入占他唑巴坦钠总质量1/2量的他唑巴坦钠，边混 合边通气5分钟-10分钟，再加入剩余的头孢噻肟钠混合10分钟-15分钟， 然后加入剩余的他唑巴坦钠，边混合边通气5分钟-10分钟，制得注射用 头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。由于头孢噻肟钠及他唑巴坦钠容易吸潮， 普通的环境下，都吸潮，混合过程中，会发生粘设备内表面的现象，采用 通常的混合方法，会出现混合不均匀的现象，再者在头孢噻肟钠与他唑巴 坦钠的比重不同的情况下，通过分次及通气的方法混合可以避免他唑巴坦 钠与头孢噻肟钠混合时出现分层现象，提高混合的均匀度，且节约成本及 缩短混合时间。

所述的通气步骤中通入的气体优选为压缩空气，既经济实惠又能达到 很好的混合效果，避免他唑巴坦钠与头孢噻肟钠混合时出现分层现象，使 他唑巴坦钠与头孢噻肟钠的混合均匀度好。

一种注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂，采用所述的注射用头孢噻 肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备方法制备得到。

本发明注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的用法用量：

成人每日剂量2~6g，分2~3次静脉注射或静脉滴注；治疗无并发症 的肺炎链球菌性肺炎或急性尿路感染，每12小时1g；在手术过程中作 预防用药时，手术前0.5~1.5小时肌肉注射或静脉注射1g，术后每6~8 小时重复一次，至手术后24小时为止。

本发明具有如下优点：

1）通过特定比例的头孢噻肟钠与他唑巴坦钠，减少药物的耐受性及 减少临床的用药量。

2）混合时，采用分次及通气的办法，避免了混合时出现的混合不均 匀的现象，提高了本发明复方制剂的混合度，保证最终的产品含量均匀度 好，质量稳定。

3）本发明制备方法中操作工艺简单，成本低，无需要任何设备，适 合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或是说明本发明内容，但是所提供的实施 例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

将他唑巴坦酸溶于适量注射用水制成混悬液，加过量的碳酸氢钠反应 并用盐酸水溶液调节pH为5.0，得到他唑巴坦钠溶液，经过活性炭过滤， 再经0.22μm过滤膜精滤，冷冻干燥，粉碎，制得他唑巴坦钠冻干粉。

实施例1

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为3.9:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入107.3g新制备 的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢噻 肟钠混合10分钟，加入107.3g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空 气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。

实施例2

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为3.95:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入106.2g新制备 的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢噻 肟钠混合10分钟，加入106.2g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空 气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。

实施例3

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为3.98:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入105.3g新制备 的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢噻 肟钠混合10分钟，加入105.3g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空 气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。

实施例4

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为4:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入104.8125g新 制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头 孢噻肟钠混合10分钟，加入104.8125g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通 压缩空气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦 钠制剂。

实施例5

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为2:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入209.625g新制 备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢 噻肟钠混合10分钟，加入209.625g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压 缩空气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠 制剂。

实施例6

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为1:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入419.25g新制 备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢 噻肟钠混合10分钟，加入419.25g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩 空气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制 剂。

对比例1

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为5:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入83.85g新制备 的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢噻 肟钠混合10分钟，加入83.85g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空 气边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。

对比例2

注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的制备

头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比为8:1。

将279.5g头孢噻肟钠置于混合机内混合10分钟，加入52.4g新制备 的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气边混合5分钟，再加入559g头孢噻 肟钠混合10分钟，加入52.4g新制备的他唑巴坦钠冻干粉，边通压缩空气 边混合5分钟，出料，分装，制得注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂。

将本发明实施例4、5、6及对比例1制得的注射用头孢噻肟钠和他唑 巴坦钠制剂进行稳定性试验，采用加速试验的方法对其进行稳定性考察， 在温度28℃～32℃，相对湿度55%～65%条件加速放置6个月，结果见表 1，其中，差值的平均值=｜（每次测得的含量-含量的平均值）｜的总和/5。

表1

可见，本发明制备方法制备的注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂的 稳定性优于现有技术制备的注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠。

处方筛选

本发明对注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂进行了体外抗菌（见附 表2）抗菌作用试验和体内抗菌试验，得出抑菌浓度MIC50，MIC测定： 集中用琼脂测定临床分离菌对注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂、头孢 噻肟钠、头孢噻肟钠和舒巴坦钠制剂（新治君、新君必治）的MIC值； 结果如下：

体外抑菌作用数据表（MIC50(μg/ml)）

表2

体外实验结果表明：注射用头孢噻肟钠和他唑巴坦钠制剂1:1、2:1、 4:1、5:1、8:1等5种配对对产酶菌的活力均有不同程度的增强，其中以 1:1、2:1、4:1的配比的增效作用为佳，抗菌活性强于新治君（湘北威尔曼 制药股门有限公司）。

体内抗菌试验表明：本品1:1、2:1、4:1不同配比复合制剂，对临床 分离产酶的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、粪产碱假单胞菌和施氏假单胞 菌等体内感染小鼠的疗效是单用头孢噻肟钠的8~64倍，其中对大肠杆菌 体内感染的小鼠保护作用较新治君略强，绿脓杆菌（即：铜绿色假单胞菌， 简称：铜绿假单胞菌）与新治君相当。

头孢噻肟钠他唑巴钠（4:1）具有杀菌作用，最低杀菌浓度（MBC值） 为其MIC值的5.3~21.3倍。

对死亡动物剖检结果：对死亡小鼠剖检肉眼观察，各治疗组和对照组 小鼠均见前肢腋下及颌下淋巴结肿大，十二指肠及相邻空肠有3-6cm不等 长度坏死。其他脏器未见异常。治疗组与对照组的死亡剖检结果无明显差 异。试验显示，注射用头孢噻肟钠他唑巴钠（4:1，实施例4）对临床分离 产酶的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌体内感染小鼠的疗效是单用 头孢噻肟钠的2.4、12.5和2.4倍（P<0.01），结果表明：注射用头孢噻肟 钠他唑巴坦钠对临床常见致病菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌 感染小鼠的体内保护作用疗效明显优于头孢噻肟单组分、对比例1的制剂、 对比例2的制剂和新治君。

综合以上表明：

1、体外实验结果表明：本品（4:1）配比的复方制剂可有效增强头孢 噻肟钠单用对产酶菌株的抗菌活性2~133倍以上。

2、体内实验结果表明：本品（4:1）可有效增强头孢噻肟钠单用对产 酶菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌活性1.8~12.1倍以 上，同时对大肠杆菌和绿脓杆菌优于新治君。

3、头孢噻肟钠唑巴坦钠具有杀菌作用，MBC值为其MIC值的5.3~21.3 倍。

4、复方（8:1、5:1）配比抗菌作用较弱，（2:1）和（4:1）抗菌作用都 在敏感范围内，都能把细菌杀灭。

5、本品（4:1）配比其毒性较低，如大鼠长毒试验在整个给药过程中， 各组动物的行为活动，外观症状、尿、便和摄食量均未出现异常，给药组 动物无流涎、呕吐等症状。

6、头孢噻肟钠他唑巴坦钠（1:1）和（4:1）比较，以每个疗程为7天 计算，从药学经济效果分析，1:1比4:1配比的制剂多花约600元以上。

7、由于他唑巴坦钠吸湿性强，4:1配比其工艺比较容易控制，质量稳 定。

综合分析以上结果，经过筛选，筛除了8:1、5:1配比的复方制剂，同 时本品1:1配比的复方制剂，由于他唑巴坦钠价格昂贵，从药物经济学分 析1:1要比4:1的产品以每个疗程七天计算，约多花600元以上。而本品 4:1可适用于对本品敏感的产β-内酰胺酶的病原菌所致的感染患者。为此， 最优选4:1的复方制剂。

以上配比均指头孢噻肟钠与他唑巴坦钠的质量比。