一种含有盐酸决奈达隆的口服固体药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种口服固体药物组合物，其特征在于它含有微粒化的盐酸决奈达隆，和亲水凝胶骨架型缓释材料羟丙基甲基纤维素，可选与一种或多种药物赋形剂结合。主要用于治疗心律失常。

说明书

技术领域

本发明提供了一种口服固体药物组合物，含有微粒化的盐酸决奈达隆和亲水凝胶骨架型缓释材料羟丙基甲基纤维素与一种或多种药物赋形剂结合。 

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)化学名为N-2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式为C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量为556.765。 

盐酸决奈达隆片是由赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药物，用于阵发性或持续性心房颤动或心房扑动患者的治疗。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，亲脂性较低，既保持了胺碘酮的疗效，又没有胺碘酮的不良反应，且半衰期为1～2天，便于调整药物剂量。 

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别的是它的溶解度在室温下呈现明显的pH依赖性，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1～2mg/ml，在pH约6到7下溶解度很低，因为它在pH＝7下溶解度低于10μg/ml。具体溶解度见表1。 

表1 盐酸决奈达隆在不同介质中的溶解性 

  溶剂   溶解性   水   0.64mg/ml   pH1.2(KCl、0.005MHCl)   ＜0.01mg/ml   pH6.8磷酸盐缓冲液(KH2PO4、0.005MNaOH)   ＜0.01mg/ml   pH8.0磷酸盐缓冲液(KH2PO4、0.005MNaOH)   ＜0.01mg/ml   乙醇   113.6mg/ml   聚乙二醇400   13.2mg/ml

正因为盐酸决奈达隆的溶解特点，使盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境中无法从固体制剂中溶出或溶出很低。同时其渗透性差，即使溶出的药物也不能被良好的吸收，降低了其生物利用度。为提高盐酸决奈达隆的溶解度和生物利用度，必须找到提高盐酸决奈达隆溶出度的途径。 

CN1091593C为原研厂商赛诺菲公司申请的专利，主权利要求保护了“固体药物组合物，含有一种抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或其药学上可以接受的盐类之一，作为活性成 分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂结合。”根据原研厂商赛诺菲公司申报资料和专利推断，非离子表面活性剂选用了泊洛沙姆407(Pluronic F127)。 

众所周知，泊洛沙姆407是一种非离子型高分子表面活性剂。它是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，其中聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，常用作增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、促进剂、稳定剂等等，以增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定性，控制药物的释放，提高药物的生物利用度。而且其毒性低于阳离子型和阴离子型的表面活性剂，溶血轻微，在药剂学中有着广泛的应用。 

从FDA盐酸决奈达隆的申报资料可以看出，泊洛沙姆407在处方中不仅具有增加盐酸决奈达隆溶解度的作用，而且从整个溶出的过程中看到，泊洛沙姆407控制了盐酸决奈达隆的释放，使其缓慢均匀地溶出。体内试验结果又进一步证明加入泊洛沙姆407改善了盐酸决奈达隆在禁食状态下的吸收，降低药物在禁食及非禁食体内的血药浓度变化，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。 

CN100560067C授权了含有微粒化的盐酸决奈达隆、表面活性剂月桂基硫酸钠和作为助溶剂的亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮的固体药物组合物，微粒化的盐酸决奈达隆平均粒径低于或等于15μm。这样做虽提高了药物在肠道中的溶解度，但盐酸决奈达隆并没有缓慢均匀的溶出。月桂基硫酸钠为阴离子表面活性剂，它的毒性大，而且还有较强的溶血作用。再加上亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，固体药物组合物的稳定性有待考察。 

羟丙基甲基纤维素是一种亲水凝胶骨架缓释材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，可以作为片剂或胶囊剂的骨架阻滞剂；也可作为局部凝胶剂和软膏剂、助悬剂和稳定剂使用。羟丙甲纤维素可形成保护性胶体，阻止乳滴或颗粒凝聚或聚集，从而抑制沉降物形成。 

发明内容

本发明提供了一种口服固体药物组合物，其特征在于含有微粒化的盐酸决奈达隆，亲水凝胶骨架型缓释材料羟丙基甲基纤维素，与一种或多种药物赋形剂相结合。 

本发明涉及微粒化的盐酸决奈达隆平均粒径小于等于35μm。 

此药物组合物含有亲水凝胶骨架型缓释材料羟丙基甲基纤维素。选用羟丙基甲基纤维素的动力黏度为40～60mPa·S。羟丙基甲基纤维素的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是1％～20％。 

此口服固体药物组合物可以适用于口服的固体给药剂型，以片剂、胶囊、颗粒剂形式存在，其特征在于羟丙基甲基纤维素的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是8％～12％。 

本发明的药物组合物，其特征在于微粒化的盐酸决奈达隆重量百分比是50～70％。 

本发明的药物组合物还可以包含药物领域的各种赋形剂，如粘合剂、填充剂、崩解剂，润湿剂，润滑剂、助流剂等。各种赋形剂包括：淀粉、乳糖、微晶纤维素、预交化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等。 

本发明提供了制备该口服固体药物组合物的方法，具体步骤如下： 

A.将盐酸决奈达隆经气流粉碎得到平均粒径小于等于35μm的盐酸决奈达隆微粒； 

B.微粒化的盐酸决奈达隆、亲水性凝胶骨架材料和各种赋形剂混合均匀，用粘合剂制软材，18目筛制湿颗粒； 

C.干燥后20目筛整粒，加入其它赋形剂，制成适用于口服的固体给药剂型。 

本发明有益效果 

本发明选用亲水性凝胶骨架缓释材料羟丙基甲基纤维素替代泊洛沙姆407，起到了本领域人员预料不到的技术效果： 

首先加入了羟丙基甲基纤维素增加盐酸决奈达隆的溶解度，这与泊洛沙姆407在处方中的作用一致，具体结果见实施例1，羟丙基甲基纤维素增溶作用优于泊洛沙姆407。而且在整个溶出过程中，盐酸决奈达隆均匀的崩解，缓慢溶出，起到了控制其释放的作用，提高了其生物利用度。作为一种常用药用赋形剂，在处方中发挥了等同于非离子表面活性剂的作用，并且羟丙基甲基纤维素成本低廉，易获得，采用普通的湿法制粒技术，制备工艺简单可行，便于工业化生产。 

另外，CN100560067C在说明书中提到“经过比较发现当盐酸决奈达隆微粒的平均粒径大于15μm时，会导致用相同步骤制备的组合物的溶出度得不到明显的改善”，本发明通过技术方案的改善，在盐酸决奈达隆微粒的平均粒径小于等于35μm粒径的条件下，即可达到改善组合物溶出度的目标，减少了粉碎过程的能耗，更利于工业化生产。 

附图说明

图1为泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素的加入对盐酸决奈达隆的溶解性的影响效果图，其中Dr为盐酸决奈达隆； 

图2为实施例2处方A～D和原研制剂的溶出曲线图； 

图3为实施例5处方B和处方H溶出曲线对比图； 

图4为实施例6处方B和原研制剂的血药浓度随时间变化图。 

具体实施例

实施例1 

根据专利CN1091593C提供的“活性成分自身在pH6.7溶液中的保持试验”的试验方法，设计实验，考察泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素对盐酸决奈达隆的溶解性的影响。 

在pH4.5磷酸盐缓冲液中37℃2小时制备2mg/ml的盐酸决奈达隆溶液，0.8μm滤膜过滤。用UV光谱测定溶液中的活性成分，计算各样品的主药溶解量，具体结果见表2。 

表2 pH4.5磷酸盐缓冲液盐酸决奈达隆的溶解量 

 样品   溶解量百分率％  盐酸决奈达隆   74.6  盐酸决奈达隆+10％泊洛沙姆407   73.9  盐酸决奈达隆+10％羟丙基甲基纤维素   76.6

试验结果表明，将盐酸决奈达隆与泊洛沙姆407或羟丙基甲基纤维素在pH4.5缓冲盐中形成溶液，相对溶解量基本一致。由于盐酸决奈达隆在pH3～5的介质中有较高的溶解度，所以泊洛沙姆407与羟丙基甲基纤维素没有起到增溶作用。 

在pH4.5磷酸盐缓冲液中37℃2小时制备2mg/ml的盐酸决奈达隆溶液。然后用pH值为6.8的磷酸盐缓冲液将原液(2mg/ml)稀释到1/10，最终溶液pH值为6.7。(这一条件模拟胃肠道环境中盐酸决奈达隆的溶解性，从溶解度可初步判断，盐酸决奈达隆一进入肠道，即遇到pH6～7的介质中，即刻沉淀。)在37℃2小时后取样，不同过滤方法取样，并用UV光谱测定溶液中的活性成分，计算各样品的主药溶解量，具体结果见表3。 

表3 泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素的加入对盐酸决奈达隆的溶解性的影响 

泊洛沙姆407和羟丙基甲基纤维素的加入对盐酸决奈达隆的溶解性的影响见附图图1，其中的Dr为盐酸决奈达隆。 

由试验结果可知，在pH4.5磷酸盐缓冲液中37℃2小时制备2mg/ml的盐酸决奈达隆溶液，稀释转移至pH6.8缓冲液时呈浑浊状态，经不同过滤方式过滤，溶液中盐酸决奈达隆的溶解量有较大差异，单独考察盐酸决奈达隆的溶解量不超过5％。当加入泊洛沙姆407或羟丙基甲基纤维素后，在pH6.8缓冲液中形成乳浊液，泊洛沙姆407并未将其完全溶解，而是将 盐酸决奈达隆混悬在介质中，达到乳化增溶作用。同时进行的羟丙基甲基纤维素平行对比试验结果显示，三种不同过滤方式后盐酸决奈达隆的溶解量均不同程度的增高，羟丙基甲基纤维素使盐酸决奈达隆的溶解量更高，具有更好的乳化增溶作用。 

实施例2 

制备工艺： 

处方A～D均采用湿法制粒工艺；将微粒化的盐酸决奈达隆、羟丙基甲基纤维素、乳糖、淀粉混合均匀，用50％乙醇制软材，18目筛制湿颗粒。干燥后20目筛整粒，外加入交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

以浓度为15％欧巴代85GII68918水溶液为包衣液，对实施例2处方A～D的样品片芯进行包衣得自制样品，与原研制剂一起采用《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法中第二法，溶出介质为1000mLpH4.5PBS、转速为75r/min，分别在10、15、30、45、60、90、120min条件下UV测定，结果见附图图2。 

处方A～D采用不同重量百分比的羟丙基甲基纤维素替代泊洛沙姆407，同原研制剂的溶出曲线进行比较(附图图2)，处方B与原研制剂基本一致，相似性良好。采用羟丙基甲基纤维素和普通赋形剂相结合的方法，可以达到和对照制剂体外溶出一致的结果。 

实施例3： 

制备工艺： 

处方E和F：微粒化的盐酸决奈达隆、羟丙基甲基纤维素、乳糖、淀粉混合均匀，用30％乙醇制软材，18目筛制湿颗粒。干燥后20目筛整粒，外加入交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。处方E制备颗粒剂，分装。处方F制得的颗粒填充胶囊。 

处方E颗粒剂采用《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法中第二法，处方F胶囊采用《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法中第一法，溶出介质为1000mLpH4.5PBS、转速为75r/min，分别在10、15、30、45、60、90、120min条件下UV测定，结果如下： 

表7 在处方E和F在pH4.5磷酸盐缓冲液的累积溶出度数据对比 

  时间min   10   15   30   45   60   90   120   处方E   16.7   23.5   45.7   65.9   85.7   92.3   95.2   处方F   15.4   19.6   40.0   62.8   81.0   89.7   94.8

处方E和F采用湿法制粒工艺，简单可行，颗粒流动性良好。累积溶出度符合要求。采用羟丙基甲基纤维素制备成口服固体给药剂型——颗粒剂和胶囊，同样获得了良好的效果。 

实施例4： 

制备工艺： 

处方B：同实施例2处方B制备工艺； 

处方G：盐酸决奈达隆过200目筛，平均粒径小于等于75μm。盐酸决奈达隆、羟丙基甲基纤维素、乳糖和淀粉混合均匀，用50％乙醇制软材，18目筛制湿颗粒。干燥后20目筛整粒，加入交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片； 

以浓度为15％欧巴代85GII68918水溶液为包衣液，对处方G的样品片芯进行包衣得自制样品，采用《中国药典》2010版二部附录X C溶出度测定法中第二法，溶出介质为1000mLpH4.5PBS、转速为75r/min，分别在10、15、30、45、60、90、120min条件下UV测定，结果如下： 

表4 在处方B和G在pH4.5磷酸盐缓冲液的累积溶出度数据对比 

由结果可知，使用平均粒径小于等于75μm的盐酸决奈达隆制备片剂，所得样品间溶出差异(RSD)大，控制盐酸决奈达隆的粒径(小于等于35μm)，样品间的溶出差异小，微粒化的盐酸决奈达隆(粒径小于等于35μm)很好的降低了制备样品间的溶出差异，取得了满意的效果。 

实施例5： 

处方H模拟授权专利CN100560067C处方，与本发明专利处方B进行溶出度的对比研究。 

  组分   处方H    重量百分比(％)   盐酸决奈达隆   20   月桂基硫酸钠   4   聚乙烯吡咯烷酮   4   乳糖   50   微晶纤维素   21.5   硬脂酸镁   0.5

[0068] 制备工艺： 

微粒化的盐酸决奈达隆平均粒径小于等于15μm。盐酸决奈达隆混合均匀，将月桂基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶于水，将盐酸决奈达隆悬浮与溶液中，喷雾干燥法和乳糖制粒。外加入微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，压片。 

以浓度为15％欧巴代85GII68918水溶液为包衣液，对处方H的样品片芯进行包衣得自制样品，采用《中国药典》2010版二部附录X C溶出度测定法中第二法，溶出介质为1000mLpH4.5PBS、转速为75r/min，分别在10、15、30、45、60、90、120min条件下UV测定，结果见表5及附图图3： 

表5 在处方B和H在pH4.5磷酸盐缓冲液的累积溶出度数据对比 

由结果可知，模拟授权专利CN100560067C处方H，加入了表面活性剂月桂基硫酸钠和亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮，使溶出度远远快于对照制剂和处方B。不符合原研制剂产品溶出度的要求，而且样品间的溶出差异远大于处方B，制备工艺复杂。本发明使用羟丙基甲基纤维素使样品崩解均匀，缓慢溶出。体外溶出度达到了良好的一致性。 

实施例6： 

药代动力学试验： 

6只禁食雄性比格犬进行药代动力学试验，使用处方B和原研制剂各三片，每只比格犬服用1片，在服用后0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24小时进行血药浓度检测，记录此活性成分的最大浓度(Cmax，ng/ml)以及药时曲线下面积(AUC，ng·h/ml)，具体结果见附图图4。 

由结果可知，和原研制剂对比，本发明自制样品不仅体外的溶出度和原研制剂一致，而且药动学数据也有良好的相似性。从而可以证明用羟丙基甲基纤维素可以完全替代泊洛沙姆407，控制盐酸决奈达隆的释放，使其缓慢均匀地溶出。另外，体内试验结果又进一步证明加入羟丙基甲基纤维素改善了盐酸决奈达隆在禁食状态下的吸收，提高了其生物利用度。