溶胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料的制备方法

摘要

本发明公开了溶胶凝胶生物活性玻璃-高分子杂化材料的制备方法，首先进行高分子分子链端基的官能团修饰，在端基形成硅烷氧基基团，再将经端基修饰的高分子与溶胶凝胶生物玻璃的前躯体溶液混合，实现高分子烷氧端基基团与溶胶凝胶生物活性玻璃前躯体烷氧基团间的共水解及脱水共聚合反应，获得具有高分子分子链结构的生物活性玻璃网络结构。最后，再经过陈化、脱水、干燥以及热处理，得到溶胶凝胶生物活性玻璃与高分子的分子杂化复合材料。该复合材料可以用于骨组织、软组织等的修复。由于材料体系中含有高分子成分，材料的韧性比以往的烧结法以及溶胶凝胶生物活性玻璃都有显著改善，并利于制备体积大的修复材料及制品。

说明书

技术领域

本发明涉及无机-有机杂化复合材料技术领域，具体涉及溶胶凝胶生物活性 玻璃-高分子杂化材料的制备方法。

背景技术

骨组织是人体重要的组织器官，其主要功能是运动、支持和保护身体，同 时也是人体重要的造血器官，以及贮存钙磷矿物的重要器官。骨组织的缺损将 对人体健康及日常生活产生重大的影响。

但由于先天性和创伤性的原因，在骨科、牙科、颌面外科、整形外科等临 床上，由骨肿瘤、骨囊肿等原因导致骨切除造成的骨缺损病例非常多。骨组织 切除后，不但造成相关功能的缺失，同时由于骨组织的切除，与周围组织的解 剖结构、力学结构关系发生改变，也容易引起周围组织相应的并发症发生。如 上颌骨切除后导致的听力丧失；桡骨头切除术后出现肘骨关节炎、关节对合异 常等；胸椎肿瘤切除后，脊椎可能出现屈曲畸形、脱位等，再次导致截瘫。因 此，在骨切除术中，通常需要相应的骨填充材料来替代切除的骨组织，以保证 相应缺损组织的部分功能在术后仍然得以保存。

目前临床常用的骨填充修复材料主要有生物源性的骨组织如自体骨、同种 异体骨或异种骨；天然材料如改性处理的珊瑚等；以及合成无机材料，如硫酸 钙、碳酸钙、羟基磷灰石、磷酸三钙以及生物玻璃等。总体而言，自体填充修 复材料修复效果最好，但存在供应有限的问题。同种异体以及异种材料也有较 好的修复效果，但由于存在免疫及病理的问题，在临床上也未得到广泛的应用。 天然来源的钙磷材料，以及合成类的无机材料来源广泛，化学结构稳定，目前 在临床上应用广泛。但在应用过程中也发现，无机材料由于自身分子结构的特 性，修复材料存在脆性大、加工难、粉末应用不方便等缺点，也不是最好的骨 修复材料。生物活性玻璃是一种具有优良生物相容性的及生物活性的无机类生 物活性材料，它能够在植入部位迅速发生一系列表面反应，形成与骨和软组织 都能产生良好结合的羟基磷灰石层，促进骨组织的再生，受到了相关研究人员 的重视。但生物玻璃属于无机材料，仍然存在脆性大、加工难、粉末应用不方 便等问题。

有机无机复合材料能够在一定程度上改善材料的成型性，调控材料的力学 性能与生物学性能。但目前研究的复合材料都是大尺寸的杂化材料，如目前研 究较多的可降解聚酯类高分子与羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃等无机材料 形成的复合材料。仅仅停留在大尺度上的杂化仍然无法满足对骨填充修复材料 同时必须具备生物学活性、可降解性能、力学适配性能提出的要求。小尺度的 杂化，即在纳米尺度及分子水平上的杂化，才是最终解决对上述多功能需求的 生物活性可降解复合材料的方法。

虽然大尺度杂化和小尺度杂化的材料在组成和原子或分子的排布上是一样 的，但有机高分子与无机材料在分子水平上形成的杂化材料，由于其特殊的分 子结构特点，能够在材料内部同时实现不同类型化学键的共存与结合，如高分 子的共价键与无机材料的离子键的化学结合，并且这种结合是在分子水平、纳 米尺度上的结合，使得材料能够既具有无机材料的特性，同时也能够具有有机 高分子的特点，作为组成物质聚集态的有机、无机相小尺度杂化的纳米结构表 现出特有的纳米协同效应，形成的新材料还能够具有比以往单独的高分子、无 机材料更加优异的性能，从而得到性能独特的新材料，表现出许多人们所需求 的优良的性能。

溶胶凝胶生物玻璃的制备是通过硅氧烷前驱体中烷氧键水解成硅羟基，再 通过硅羟基的缩合脱水，形成生物玻璃的大分子硅氧网络复合体。基于上述溶 胶凝胶生物玻璃的合成原理，将高分子端基用含有硅烷氧基的基团进行端基修 饰，通过硅烷氧基的水解反应形成硅羟基，并与溶胶凝胶玻璃前驱体中的硅羟 基团进行共缩合，实现高分子与生物玻璃网络复合体的分子杂化。通过有机- 无机分子杂化比例，以及有机成分分子链长短的控制，实现对杂化材料生物活 性及力学性能的综合调节，制备具有临床应用意义的分子杂化无机-有机生物活 性玻璃复合材料。

发明内容

本发明的目的在于克服现有溶胶凝胶生物活性玻璃的脆性大、粉末应用不 便的不足，提供溶胶凝胶生物活性玻璃-高分子杂化复合材料的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

溶胶凝胶生物活性玻璃-高分子杂化材料的制备方法，包括如下步骤：

（1）将高分子与异氰酸基烷基烷氧基硅烷进行反应，得到烷氧基硅氧烷基 封端的高分子；

（2）将步骤（1）得到的烷氧基硅氧烷基封端的高分子与生物活性玻璃的 前躯体的水溶液进行搅拌混合，进行共水解及脱水聚合反应；

其中烷氧基硅氧烷基封端的高分子的质量百分比为60%~10%，生物玻璃的 前驱体的质量百分比为40%~90%；

（3）对步骤（2）得到的产物进行陈化处理后进行干燥处理；

（4）将步骤（3）得到的产物进行热处理，得到生物玻璃-高分子杂化材料。

步骤（2）所述共水解及脱水聚合反应的反应温度为4℃~40℃，pH值范围 为4~9，反应时间不少于2小时。

所述pH值采用盐酸、氨水、氢氧化钠或者氢氧化钾进行调节。

步骤（3）所述陈化处理的反应温度为4℃~100℃。

步骤（4）所述热处理的温度为100℃~800℃。

步骤（1）所述高分子为双羟基、氨基端基高分子或多羟基、氨基端基高分 子，数均分子量为100~20000。

步骤（2）还加入具有治疗作用的药物、生物活性分子溶液、缓释制剂、基 因载体或负电性高分子。

步骤（1）所述异氰酸基烷基烷氧基硅烷为单烷氧基、双烷氧基或三烷氧基。

生物活性玻璃的前躯体包含质量百分比为30%~80%的SiO₂，质量百分比为 10%~40%的CaO，质量百分比为1%~10%的P₂O₅，质量百分比为0~20%的NaO。

步骤（3）所述干燥为冷冻干燥或者超临界干燥。

与现有材料相比，本发明具有如下优点和效果：

（1）传统溶胶凝胶生物玻璃在陈化排水过程中，容易开裂，难以制备大块 材料，而采用有机分子进行杂化后，高分子分子链能够在陈化过程中稳定硅氧 网络结构，减少并避免材料的塌陷及开裂，利于制备大块的材料。其次，由于 体系中存在高分子的结构，材料的脆性大大降低，韧性及加工性能得到改善。

（2）本发明制备的溶胶凝胶生物活性玻璃-高分子杂化复合材料保留了溶胶 凝胶生物玻璃的优异性能（体外矿化实验结果表明该修复材料在模拟体液中能 够在表面形成钙磷沉积），预期能够在植入部位发生一系列表面反应，形成与骨 产生良好结合的类骨钙磷沉积，促进骨组织的再生。

附图说明

图1为本实施例制备的溶胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料与聚乙二醇 （PEG）的红外图谱。

图2为PEG在模拟体液中矿化7天表面SEM图。

图3为本实施例制备的胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料在模拟体液中矿化 7天表面SEM图片。

图4为本实施例制备的胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料的表面沉积物的能 谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施 方式不限于此。

实施例1

将16g的双端基为羟基的聚乙二醇（PEG）200与37.2g异氰酸基三乙氧基 硅烷进行反应，得到53.4g端基含有乙氧基硅基的聚乙二醇。将53.4g该分子与 15.6g四乙氧基硅烷、1.8g磷酸三乙酯、18.8g硝酸钙一同放入50毫升水中，用 1M的稀盐酸调pH值至6.8，在15℃时，用磁力搅拌器800转/分钟搅拌3h，进 行共水解反应。取共水解产物10ml，加入0.2g透明质酸，100ng骨形态发生蛋 白BMP于溶液中，混合均匀。4℃陈化10天后，置于-20℃冰箱中7d，然后冷 冻干燥处理48小时，再于800℃热处理3小时后，得到最终产物。

图1为本实施例制备的溶胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料与PEG的红外图 谱（图中曲线A对应本实施例制备的溶胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料，曲线 B对应PEG），从红外图谱中可以看出波数为1719cm^-1处的吸收峰为PEG与生 物玻璃杂化过程中，其化学键酰胺基团的特征吸收峰。

图2为PEG在模拟体液中矿化7天表面SEM图。图3为本实施例制备的 胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料在模拟体液中矿化7天表面SEM图片，由图3 可知，本实施例制备的胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料表面有明显的矿物沉积。 图4为本实施例制备的胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料的表面矿物沉积物的能 谱图，能谱分析表明，该沉积物中主要成分为钙磷元素。表明本实施例制备的 胶凝胶生物玻璃-高分子杂化材料能够在植入部位发生一系列表面反应，形成与 骨和软组织都能产生良好结合的钙磷沉积物，促进骨组织的再生。

实施例2

将12g分子量为400的双端基为羟基的聚乙二醇（PEG）与14g异氰酸基三 乙氧基硅烷进行反应，得到26g端基含有乙氧基硅基的聚乙二醇。将25g该分 子与16.6g四乙氧基硅烷、1.8g磷酸三乙酯、15g四水硝酸钙，3g氧化钠一同放 入70毫升水中，用1M的稀盐酸调pH值至4，在15℃时，用磁力搅拌器600 转/分钟搅拌5h，进行共水解反应。取共水解产物10ml，加入一定量的壳聚糖和 氧氟沙星的缓释微球，并混合均匀。在25℃陈化7天，然后经过逐级脱水干燥， 再在100℃热处理24小时，得到最终产物。

实施例3

将20g分子量为1000的双端基为羟基的聚己内酯（PCL）与9.3g异氰酸基 三乙氧基硅烷进行反应，得到29.3g端基含有乙氧基硅基的聚己内酯。将含25g 该分子的溶液与16.6g四乙氧基硅烷、2g磷酸三乙酯、14g硝酸钙,1g氧化钠一 同放入60毫升水中，用1M的稀盐酸调pH值至4，在15℃时，用磁力搅拌器 800转/分钟搅拌8小时，进行共水解反应。取10ml的共水解产物，加入一定量 负电性高分子透明质酸再搅拌0.5h，然后在15℃陈化14天，再在200℃热处理 24小时，得到最终产物。

实施例4

将18g分子量为600的双端基为羟基的聚乙二醇（PEG）与13.5g异氰酸基 三乙氧基硅烷进行反应，得到31.5g端基含有乙氧基硅基的聚乙二醇。将20g该 分子与16.6g四乙氧基硅烷、1g磷酸三乙酯、10g硝酸钙，0.5g氧化钠一同放入 100毫升水中，用4M的氨水调pH值至8，在15℃时，用磁力搅拌器800转/ 分钟搅拌4小时，进行共水解反应。取共水解产物10ml，加入一定量负电性高 分子海藻酸钠，庆大霉素缓释微球，混合均匀，然后产物在50℃陈化2天，冷 冻干燥处理48h，再在150℃热处理24小时，得到杂化材料。

实施例5

将16g分子量为8000的双端基为羟基的PLA-PGA（PLGA）与1g异氰酸 基三乙氧基硅烷进行反应，得到17g端基含有乙氧基硅基的PLGA。将含15g 该分子的溶液与16.6g四乙氧基硅烷、0.9g磷酸三乙酯、15g硝酸钙一同放入50 毫升水中，用1M的氢氧化钠调pH值至9，在15℃时，用磁力搅拌器1200转/ 分钟搅拌4小时，进行共水解反应。取共水解产物10ml，加入极少量促成骨蛋 白、高分子1g壳聚糖、0.5g透明质酸，混合均匀。将产物在45℃陈化3天，冷 冻干燥48h，再在200℃热处理48小时，得到最终产物。

实施例6

将15g分子量为3000的双端基为羟基的PEG-PCL共聚物与2.4g异氰酸基 三乙氧基硅烷进行反应，得到17.4g端基含有乙氧基硅基的PEG-PCL。将10g 该分子与16.6g四乙氧基硅烷、1.2g磷酸三乙酯、12g硝酸钙一同放入50毫升 水中，用1M的稀盐酸调pH值至5，在15℃时，用磁力搅拌器1200转/分钟搅 拌6小时，进行共水解反应，然后将pH调为中性（7左右即可）。取共水解产 物10ml，加入促成骨蛋白BMP、0.5g胶原蛋白，搅拌混合均匀。将上述产物放 置在100℃下陈化1天，逐级脱水，然后常温干燥，再在100℃热处理24小时， 得到目的产物。

实施例7

将12g分子量为4000的双端基为羟基的PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物与 1.4g异氰酸基三乙氧基硅烷进行反应，得到13.4g端基含有乙氧基硅基的高分子。 将8g该分子与16.6g四乙氧基硅烷、0.5g磷酸三乙酯、13g硝酸钙一同放入60 毫升水中，用1M的稀盐酸调pH值至3，在15℃时，用磁力搅拌器800转/分钟 搅拌4小时，进行共水解反应。加入缓冲液，调节pH至6.8。取10ml调pH后 的共水解产物，加入药物缓释微球、RGD修饰的壳聚糖、透明质酸再混合搅拌 均匀。将制备的产物放置在35℃下陈化5天，再在200℃热处理24小时，得到 最终产物。

实施例8

将20g分子量为2000的双端基为羟基的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物与4.7g 异氰酸基三乙氧基硅烷进行反应，得到24.7g端基含有乙氧基硅基的高分子。将 10g该分子与16.6g四乙氧基硅烷、0.4g磷酸三乙酯、6g硝酸钙一同放入70毫 升水中，用1M的稀盐酸调pH值至6，在15℃时，用磁力搅拌器800转/分钟搅 拌2小时，进行共水解反应，加入氧氟沙星缓释微球和5g胶原再搅拌0.5h。搅 拌均匀后，上述反应物置于100毫升塑料烧杯中，在15℃陈化20天，超临界干 燥48h，再在200℃热处理24小时，即得产物。

实施例9

将20g分子量为10000的聚氨酯与0.5g异氰酸基三乙氧基硅烷进行反应， 得到20.5g端基含有乙氧基硅基的聚氨酯。将3克该分子与16.6g四乙氧基硅烷、 0.8g磷酸三乙酯、8g硝酸钙一同放入60毫升水中，用1M的稀盐酸调pH值至 4，在15℃时，用磁力搅拌器1200转/分钟搅拌4小时，进行共水解反应。加入 缓冲液，调节pH至6.8，取10ml加入0.2g负电性高分子透明质酸和0.5g胶原， 混合搅拌均匀。将上述反应物在4℃陈化14天，冷冻干燥处理48h，再在200℃ 热处理24小时，得到最终产物。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实 施例的限制，如共水解及脱水聚合反应中还可加入其他具有治疗作用的药物、 生物活性分子溶液、缓释制剂、基因载体或负电性高分子等，其他的任何未背 离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为 等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。