多巴胺前体药物组合物及其制备方法

摘要

多巴胺前体药物组合物及其制备方法。提供了一种多巴胺前体药的药物组合物，所述组合物包含多巴胺前体药、盐酸苄丝肼、粘合剂、稳定剂以及药学上可接受的载体。本发明提供的含多巴胺前体药的药物组合物稳定性优良，不会发生变色，可以有效地保证储存期内产品质量符合质量标准要求；本发明提供的含多巴胺前体药的药物组合物配方简单，辅料用量少且价廉易得；本发明所用制备工艺简单易控，所用设备均为最常规的车间生产设备，成本低廉，适合工艺化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗帕金森病、症状 性帕金森综合症的含多巴胺前体药的药物组合物及其制备方法。

背景技术

帕金森病是一种严重危害中老年人健康的中枢神经系统退行性疾病， 其发病的原因是病人的基底神经节中缺乏多巴胺。目前治疗帕金森病的药 物大致分为多巴胺前体药、多巴胺受体激动药、左旋多巴增效药、胆碱受 体阻断药、促多巴胺释放药等五大类。多巴胺前体药(左旋多巴类药，如 左旋多巴、依替左旋多巴)自上世纪60年代以来一直是治疗帕金森病的 最基本用药。多巴胺不能透过脑屏障进入中枢，但多巴胺前体药(如左旋 多巴)可穿过血脑屏障进入中枢，作为多巴胺的直接代谢前驱物，它使多 巴胺替代疗法变成可行。可是，多巴胺前体药在大脑外迅速脱羧而转变成 多巴胺，这就导致多巴胺前体药的大量浪费和不良反应的频繁发生。因此， 抑制多巴胺前体药在脑外的脱羧作用是很有益的。通过同时服用多巴胺前 体药和脑外脱羧酶抑制剂可达到此目的。

盐酸苄丝肼是一种脑外脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周多 巴胺前体药转化为多巴胺，使循环中多巴胺前体药含量增加5-10倍，因 而进入中枢的多巴胺前体药的量也增多。多巴胺前体药在脑内经多巴脱羧 酶作用转化为多巴胺而发挥药理作用，改善帕金森病症状。盐酸苄丝肼与 多巴胺前体药合用既可降低多巴胺前体药的外周性心血管系统的不良反 应，又可减少多巴胺前体药的用量。例如临床实践已经证明的应用左旋多 巴及盐酸苄丝肼(以苄丝肼计)按4∶1比例的复合制剂(按此比例制备的 及盐酸苄丝肼的复合制剂称为“多巴丝肼”)，可获得良好的疗效，与大 剂量的左旋多巴效果一样，且耐受性要好得多。

然而，由于盐酸苄丝肼性质极不稳定，遇光、热、湿均会变色，同时 药物含量也会下降，若不在产品设计之初从处方、工艺等源头上解决产品 稳定性问题，很容易发生储藏过程中成品质量不能满足质量标准的情况。

CN101623278A公开了盐酸苄丝肼分散在特定的载体中后再与左旋多 巴及药学上可接受的载体混合制备左旋多巴和盐酸苄丝肼药物组合物的 方法，此发明称可以该组合物稳定性良好，但该组合物成分及制备方法均 较复杂。

多巴丝肼的原研厂家罗氏公司开发上市的美多芭(多巴丝肼片)是 目前市场上的主导产品，但由于该产品是类似红色的着色片，可能对产品 的变色等稳定性问题有一定掩饰作用。

因此，从源头上解决盐酸苄丝肼的稳定性问题，开发处方合理简单、 成本低、适合工艺化生产的多巴胺前体药与盐酸苄丝肼的复合制剂迫在眉 睫。

发明内容

本发明的目的是提供一种含多巴胺前体药的药物组合物及其制备方 法，可以获得稳定性良好的含多巴胺前体药的药物组合物。该组合物处 方简单，制备方法简便易行，适合工业化生产。

本发明一方面提供了一种含多巴胺前体药的药物组合物，所述组合 物包含多巴胺类药物、盐酸苄丝肼、粘合剂、无水枸橼酸以及药学上可接 受的载体。

在本发明的一个优选实例中，所述多巴胺前体药是左旋多巴。

在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维 酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述稳定剂选自无水枸橼酸、维生素C、 α-生育酚、BHA、酒石酸中的一种或多种。

在本发明的一个优选实例中，所述多巴胺前体药和盐酸苄丝肼的重 量比为10∶1到1∶1，较好为8∶1到2∶1，更好为6∶1到3∶1，最好 为4∶1，盐酸苄丝肼以苄丝肼的重量计。

在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂的用量优选为0.1-5.0重量 份，更好为1.0-4.0重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

在本发明的一个优选实例中，所述稳定剂的用量优选0.01-5重量份， 更好为0.015-4重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

在本发明的一个优选实例中，所述药物组合物还包括抗氧化剂、香 味剂、掩味剂、色素、填料、助流剂、润滑剂或稀释剂。

本发明另一方面提供了一种制备本发明所述含多巴胺前体药的药物 组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将粘合剂加至水中，充分搅拌溶解，然后加入无水枸橼酸，搅 拌至完全溶解得到浆料；

(b)将多巴胺类药物、盐酸苄丝肼及药学上可接受的载体混合均匀 得到固体混合物；

(c)将步骤(a)得到的浆料以及步骤(b)得到的固体混合物混合 在一起形成所述含多巴胺前体药的药物组合物。

在本发明的一个优选实例中，所述方法包括以下步骤：

(a)将粘合剂加至纯化水中，充分搅拌溶解，然后加入稳定剂，搅 拌至完全溶解得到浆液；

(b)将多巴胺前体药、盐酸苄丝肼及填料混合均匀得到固体混合物；

(c)将步骤(a)得到的浆料以及步骤(b)得到的固体混合物混合；

(d)将步骤(c)得到的混合物与润滑剂混合得到所述药物组合物。

本发明的主要优点在于：

(1)本发明提供的含多巴胺前体药的药物组合物稳定性优良，不会 发生变色，可以有效地保证储存期内产品质量符合质量标准要求；

(2)本发明提供的含多巴胺前体药的药物组合物配方简单，辅料用 量少且价廉易得；

(3)本发明所用制备工艺简单易控，所用设备均为最常规的车间生 产设备，成本低廉，适合工艺化生产。

具体实施方式

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或 多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上 限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这 种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限 组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110 的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果 列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面 的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。

在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及 其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多 组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)都指重 量百分数。

在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之 和为100％。

在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间 的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5” 表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些 数值组合的缩略表示。

在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b 之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值 范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。

如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。

如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的 基准都是所述组合物的总重量。

在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式 以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征 以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。

本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的化合物 和药物上可接受的载体。“安全有效量”系指在普遍认同的医学判定范 畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作 用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的 年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因 素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.1％至约99.9％的化合物。

在本发明中，除非另有说明，所述物质或者组合物或者化合物等 都是药学上可接受的。

在本发明中，术语“多巴”或“多巴胺前体药物”等表示左旋多 巴类多巴胺前体药物，包括但不限于左旋多巴、依替左旋多巴等。

本发明一方面提供了一种含多巴胺前体药的药物组合物，所述组合 物包含多巴胺前体药、盐酸苄丝肼、粘合剂、稳定剂以及药学上可接受的 载体。

在本发明中，所述多巴胺前体药是常规的，它可以通过本领域已知 的方法进行合成，或者通过市售得到。在本发明的一个优选实例中，所 述多巴胺前体药是左旋多巴，购自广西那坡制药有限公司。通常，左旋 多巴分子式为：C₉H₁₁NO₄

在本发明中，所述盐酸苄丝肼是常规的，它可以通过本领域已知的 方法进行合成，或者通过市售得到。在本发明的一个优选实例中，所述盐 酸苄丝肼购自浙江耐司康药业有限公司。通常，盐酸苄丝肼的分子式为： C₁₀H₁₅N₃O₅·HCl

在本发明中，所述粘合剂可以是本领域中常用的任何粘合剂。在本 发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲 基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。在本发明的另 一个优选实例中，所述粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和 乙基纤维素中的一种或多种。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂 是羟丙甲纤维素。

在本发明中，所述稳定剂是常规的，它可以是本领域中常用的稳 定剂。它可以通过本领域已知的方法进行合成，或者通过市售得到。在本 发明的一个优选实例中，所述稳定剂选自无水枸橼酸、维生素C、α-生育 酚、BHA、酒石酸中的一种或多种，在本发明的另一个优选实例中，所述 稳定剂选自无水枸橼酸。

在本发明中，所述多巴胺前体药和盐酸苄丝肼的重量比是常规的， 本领域的普通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接得到 该重量比。在本发明的一个优选实例中，所述多巴胺前体药和盐酸苄丝肼 的重量比为10∶1到1∶1，较好为8∶1到2∶1，更好为6∶1到3∶1， 最好为4∶1，盐酸苄丝肼以苄丝肼的重量计。

在本发明中，所述粘合剂的用量可以是常规的，本领域的普通技术人 员根据本发明的描述再结合现有技术可以推导出该粘合剂的具体用量。但 是，为了达到较好的技术效果，所述粘合剂的用量优选为0.1-5.0重量份， 更好为1.0-4.0重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

在本发明中，所述稳定剂的用量可以是常规的，本领域的普通技术人 员根据本发明的描述再结合现有技术可以推导出该稳定剂的具体用量。但 是，为了达到较好的技术效果，所述稳定剂的用量优选0.01-5重量份， 更好为0.015-4重量份，以所述盐酸苄丝肼为100重量份计。

除了上述物质之外，本发明药物组合物，还可任选地含有其他添 加剂，例如但不限于抗氧化剂、香味剂、掩味剂、色素、填料、助流剂、 润滑剂或稀释剂(填料)等。这些添加剂都是本领域中熟知的。

例如，所述药物组合物中还可添加助流剂、抗粘结剂及稀释剂。

所述药物组合物中的助流剂选自由滑石粉、微粉硅胶中的一种或 两种的任意比例的组合。

所述药物组合物中的润滑剂选自硬脂酸，硬脂酸镁，山榆酸甘油 酯，十六醇，十八醇，淀粉及其衍生物，微晶纤维素中的一种或其中两 种及两种以上任意比例的混合物。

所述药物组合物中的稀释剂(填料)选自葡萄糖，蔗糖，乳糖， 淀粉及其衍生物，微晶纤维素，糊精，甘露醇，木糖醇，山梨醇，预胶 化淀粉，蔗糖中的一种或其中两种及两种以上任意比例的混合物。

这些额外添加剂的用量通常为0.01-100重量份，更佳地为0.1-80 重量份。按重量百分比计，通常这些额外的添加剂成分不超过10％，如 占0.5％-5％。

本发明的药物组合物可以制成常见的药物剂型，包括但不限于粒 剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、 溶液的形式口服或非口服给药。

对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、 糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。

对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。

对于关节内注射，可使用相应配置的混悬剂。

对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的 贮存库制剂。

对于体外局部用药，可使用洗剂、霜剂和凝胶剂等。

在优选例中，本发明的药物组合物可制成口服制剂。口服用药的 固体药剂如上所述，包括粉剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊。

本发明另一方面提供了一种制备本发明所述药物组合物的方法，所述 方法包括以下步骤：

(a)将粘合剂加至水中，充分搅拌溶解，然后加入稳定剂，搅拌至 完全溶解得到浆料；

(b)将多巴胺前体药、盐酸苄丝肼及药学上可接受的载体混合均匀 得到固体混合物；

(c)将步骤(a)得到的浆料以及步骤(b)得到的固体混合物混合 在一起形成所述药物组合物。

在本发明的一个优选实例中，所述方法包括以下步骤：

(a)将粘合剂加至纯化水中，充分搅拌溶解，然后加入稳定剂，搅 拌至完全溶解得到浆液；

(b)将多巴胺前体药、盐酸苄丝肼及填料混合均匀得到固体混合物；

(c)将步骤(a)得到的浆料以及步骤(b)得到的固体混合物混合；

(d)将步骤(c)得到的混合物与润滑剂混合得到本发明的药物组合 物。

在本发明的所述方法中，其组分及其用量与本发明的药物组合物中的 定义相同。

以下通过实施例详细描述本发明，但是以下实施例仅仅是示例性 的，本发明的范围并不局限于此。

实施例

  组分   生产厂家   左旋多巴   广西那坡制药有限公司   盐酸苄丝肼   浙江耐司康药业有限公司   淀粉   嘉兴市白浪淀粉制品有限公司   无水枸橼酸   台山市新宁制药有限公司   羟丙甲纤维素   陶氏化学   硬脂酸镁   湖州展望药业有限公司

所用设备的型号及生产厂家：

  设备名称、型号   生产厂家   PMA-25型高速搅拌制粒机   德国GEA   YK-60型摇摆颗粒机   上海天祥健台制药机械有限公司   FL-5沸腾制粒器   上海华发制药机械成套发展公司

  DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱   上海精宏实验设备有限公司   V型高效混合机   上海天和制药机械有限公司   GKF-120胶囊充填机   博世包装技术(杭州)有限公司   Agilent 1100型高效液相色谱仪   安捷伦科技有限公司   Binder KBF稳定性试验箱   德国Binder公司

实施例1

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成5％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在FL-5型沸腾制粒器(上海华发制药机械成套发展公司)上进行 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机械有 限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有限公 司)填充胶囊即得。

实施例2

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成4％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在FL-5型沸腾制粒器(上海华发制药机械成套发展公司)上进行 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机械有 限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有限公 司)填充胶囊即得。

实施例3

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成3％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公 司)中进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和 制药机械有限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭 州)有限公司)填充胶囊即得。

实施例4

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成2％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公 司)中进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和 制药机械有限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭 州)有限公司)填充胶囊即得。

对比实施例1

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成5％的水溶液，得到浆液，备用。将左旋多 巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制粒机(德 国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇摆颗粒机(上 海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿颗粒在 DHG-9246A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)中 进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机 械有限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有 限公司)填充胶囊即得。

对比实施例2

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成2％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在FL-5型沸腾制粒器(上海华发制药机械成套发展公司)上进行 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机械有 限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有限公 司)填充胶囊即得。

对比实施例3

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成2％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在FL-5型沸腾制粒器(上海华发制药机械成套发展公司)上进行 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机械有 限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有限公 司)填充胶囊即得。

对比实施例4

制备方法：

将羟丙甲纤维素配置成5％的水溶液，加入无水枸橼酸搅拌至溶解。 将左旋多巴、盐酸苄丝肼、淀粉粉碎过筛后投入PMA-25型高速搅拌制 粒机(德国GEA公司)，开机混合后加入浆液制软材，经YK-60型摇 摆颗粒机(上海天祥健台制药机械有限公司)过筛制湿颗粒，然后将湿 颗粒在FL-5型沸腾制粒器(上海华发制药机械成套发展公司)上进行 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，经V型高效混合机(上海天和制药机械有 限公司)混匀后，GKF-120胶囊充填机(博世包装技术(杭州)有限公 司)填充胶囊即得。

将实施例1-4及对比实施例1-4中生产的多巴丝肼胶囊，采用塑瓶 包装，进行加速试验(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)和长期试 验(温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％)，肉眼观察胶囊内容物粉末 的性状变化情况，用Agilent 1100型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限 公司)检测两种药物左旋多巴、盐酸苄丝肼的含量下降情况，检测结果 分别示于表1-表4中。

加速试验具体方法：将胶囊用塑瓶包装后，置Binder KBF稳定性 试验箱(德国Binder公司)中，加速试验条件为温度40℃±2℃，相对 湿度75％±5％，于1个月、2个月、3个月、6个月取样检查性状、含量 及其他指标。

长期试验具体方法：将胶囊用塑瓶包装后，置Binder KBF稳定性 试验箱(德国Binder公司)中，长期试验条件为温度25℃±2℃，相对 湿度60％±5％，于3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月 取样检查性状、含量及其他指标。

表1加速试验结果(胶囊内容物粉末的性状)

表2长期试验结果(胶囊内容物粉末的性状)

  3个月   6个月   9个月   12个月   18个月   24个月  实施例1   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色  实施例2   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色  实施例3   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色  实施例4   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色   类白色  对比实施例1   类白色   淡粉色   淡粉色   粉红色   粉红色   粉红色  对比实施例2   类白色偏黄   淡黄色   淡黄色   黄色   黄色   黄色  对比实施例3   类白色   淡粉色   淡粉色   粉红色   粉红色   粉红色  对比实施例4   类白色偏黄   淡黄色   淡黄色   黄色   黄色   黄色

注：-：药物含量下降与0天相比不超过3％

+：药物含量下降与0天相比超过5％

++：药物含量下降与0天相比超过8％

+++：药物含量下降与0天相比超过10％

由表1-表4所示的试验结果可知，本发明的多巴丝肼胶囊稳定性良好，加 速及长期试验条件下均不变色，含量无明显变化，同时其他项目检测结果也证 明该胶囊稳定性良好。