一种用于治疗抑郁症的中药有效部位组合物

摘要

本发明公开了一种用于治疗抑郁症的中药有效部位组合物，以贯叶连翘总黄酮为有效部位的贯叶连翘提取物、以姜黄素为有效部位的姜黄提取物、以人参皂苷为有效部位的人参提取物，利用其中各成分配伍具有的治疗抑郁症作用，发挥多环节、多途径、多靶点的疏肝解郁、宁心安神作用，该组合物可以是医学上可以接受的固体口服制剂，如片剂、胶囊剂(软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂等剂型。对该方提取的有效部位群的药理研究表明，该药对多种抑郁模型均有特异性地抑制作用。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗抑郁症的药物，具体地说是由贯叶连翘总黄酮、 人参总皂苷、姜黄素组成的中药有效部位组合物。

背景技术

抑郁症是一种常见的情感和精神障碍性疾病，随着社会生活节奏的加快，抑郁症已成为当 今社会的高发疾病。世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11％。据 2003年我国流行病学调查显示，我国至少有3600万抑郁症患者，其中仅有5％的重度患者接受相 关治疗。有许多重症抑郁症患者因未及时进行正规治疗而自杀死亡。据2003年的死亡数据分 析，我国每年至少有28.7万人口自杀死亡。自杀是我国人群中第5位死因，是15～34岁人群的 第一位死因。因此，加强治疗抑郁症的药物研究具有重要的社会和经济意义。

目前西药中的抗抑郁药的药理属性主要是与单胺类递质重吸收或代谢抑制有关，研究资 料表明，单胺类物质缺乏可能并不是造成抑郁症最主要的病理生理原因，且西药虽疗效肯定， 但具有毒副作用较大、抗抑郁谱窄、易复发、药价与依赖性高等特点；中医药治疗抑郁症立 足于整体调节，具有疗效好、副作用小、适合长期服用及安全可靠等许多优点。国内外在抗抑 郁药的研制与开发方面越来越注重传统药，甚至欧美国家也将确有疗效的传统药作为治疗抑 郁症的主力药物。有关专家认为，国内医药企业应该把研发中心放在发展中药抗抑郁药方面， 而中药抗抑郁新药的研制开发才刚刚起步，市场上现有品种都存在组方复杂，药效暨标准物 质不准确，质量可控性不高，药效物质基础不明确，日服用量大导致病人依从性不好， 抗抑郁疗效不显著等弊端，抗抑郁研究的深度和广度都有待进一步提高，市场开发潜力巨大。

随着西药的局限性逐渐被人们认识以及世界疾病谱和医学模式的改变，崇尚天然药物正 成为一种世界性潮流，中药产业面临着前所未有的机遇。但是，由于传统中药产业的现代化 水平低下等原因，中药产业普遍存在生产工艺落后、产品质量不稳定、科技含量低等诸多问 题，导致中药产业的国际市场竞争力弱，中药产业面临着严峻的挑战。复方制剂是中药临床 应用的特色，也是中药制剂的主要形式。中药有效部位组合物具有药效物质基本明确，作用 机理相对清楚，临床适应病症比较确切，而且有较强针对性，安全有效，适应现代制造业的 工艺技术和质量标准的优势，是具备“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量、毒性、 副作用小)、“三便”(贮存、携带、服用方便)特点的新型现代中药。

目前尚无抗抑郁复方有效部位中药问世，而以有效部位为主要活性成分的贯叶连翘总黄 酮、人参总皂苷、姜黄素抗抑郁的功效各有所侧重与不同，临床上存在联合用药的巨大需求。 因此，提供药效物质基本明确，作用机理相对清楚，临床适应病症针对性较强，安全有效， 适应现代制造业的工艺技术和质量标准的中药有效部位复方制剂具有重要的临床意义。与作 为发明人已申报的专利(申请号201010101856.X)比较，本发明具有药效物质基本明确，服 用剂量减小，药效更强、质量更可控，具有适应现代制造业的工艺技术和质量标准。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗抑郁症的中药有效部位组合物，其药效物质基本明确， 质量可控，且能疏肝解郁、宁心安神，产生协同作用，疗效显著提高。本发明旨在提供一种 临床上疗效更好、更方便的中药有效部位复方组合物及其制剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：该药物组合物含有贯叶连翘总黄酮、人参总皂 苷、姜黄素，产生协同抗抑郁作用，经药效学试验证明其疗效显著。

本发明通过下述技术方案予以实施。

本发明药物所用原料的重量配比可以为：贯叶连翘总黄酮0.5-1.5份、人参总皂苷0.2-1 份、姜黄素0.5-2份。

本发明药物剂型可以是片剂、滴丸、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂等口服制剂，辅料为药剂 学上可以接受的相应辅料。

本发明所用的贯叶连翘总黄酮纯度不低于50％，人参总皂苷纯度不低于50％，姜黄素纯度 不低于50％。

本发明治疗抑郁症的药物组合物中，所述的贯叶连翘总黄酮是从贯叶连翘中提取的，人 参总皂苷是从人参中提取的，姜黄素是从姜黄中提取的；所述的贯叶连翘总黄酮、人参总皂 苷、姜黄素的含量均符合上述要求。

该组合物中的有效部位均可用文献方法制备，也可以从市场购买，还可以自己制备。

所述的贯叶连翘总黄酮可用下列方法制备：将贯叶连翘药材切成长段，以60％乙醇回流 提取2次，第一次加12倍量60％乙醇浸泡过夜(12小时)后，回流提取1.5h；第二次加8 倍60％乙醇，回流提取1h。合并提取液，滤过，滤液浓缩至0.2～0.8g(生药材)/ml，加入 已处理好的D101大孔吸附树脂，先用水洗除糖类等杂质至molish反应呈阴性，然后用3～4 倍体积40％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥至恒重，即得贯叶连翘总黄酮含量 大于50％，其中贯叶金丝桃苷的含量不低于20％。 上述贯叶连翘总黄酮的含量测定(紫外-可见光光度法)

对照品溶液的制备：精密称取120″C干燥至恒重的芦丁对照品25mg，置50ml量瓶中， 加乙醇适量，超声处理使溶解，放冷，加乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液20ml， 置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含芦丁0.20mg)。

供试品溶液的制备：取本品粉末0.5g，精密称定，置100ml具塞锥形瓶中，精密加入50 ％乙醇50ml，称定重量，超声处理15分钟，冷却至室温，再称定重量，用50％乙醇补足减 失的重量，滤过，精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，用50％乙醇稀释至刻度，摇匀，滤 过，取续滤液，即得。

测定法：分别取对照品与供试品溶液，以溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法(中国药 典2010年版一部附录VA)，在500nm波长处测定吸收度，计算即得。

上述贯叶金丝桃苷的含量测定(高效液相法)

色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％磷酸溶液 (16∶84)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按金丝桃苷峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备：精密称取贯叶金丝桃苷对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.25mg的 溶液，即得。

供试品溶液的制备：取本品2片，研细，取粉末约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中， 精密加入60％乙醇100ml，称定重量，超声处理15min，冷却至室温，再称定重量，用60％乙 醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品及供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪进行测定。

本发明组合物中的姜黄素可用下列方法制备：其中所述的姜黄素是按照下述方法制备的： 将姜黄药材粉碎成粗粉，采用SFE-C02萃取，或不同浓度乙醇提取，提取液回收乙醇，浓缩 至浸膏再脱脂处理后丙酮回流，收集丙酮液，浓缩至浸膏再进行结晶处理，低温干燥，即得 含量大于50％的姜黄素。

上述姜黄素的含量测定(高效液相法)

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷硅胶为填充剂；以乙腈-4％冰醋酸溶液 (48∶52)为流动相；检测波长为430nm。理论板数按姜黄素峰计算应不低于4000。

对照品溶液的制备：精密称取姜黄素对照品适量，加甲醇制成每1mL含0.25mg的溶液， 即得。

供试品溶液的制备：取本品2片，研细，取粉末约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中， 精密加入甲醇50ml，称定重量，超声处理15min，冷却至室温，再称定重量，用甲醇补足减 失重量，摇匀，滤过，即得。

测定法：分别精密吸取对照品及供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪进行测定。

本发明组合物中的人参总皂苷可采用直接购买的市售商品，购买的产品必须符合国家标 准。

本发明的另一目的是提供了本发明药物组合物的制备方法，该方法可以采用制药领域的 常规方法，使用常规的药用辅料进行。例如采用一般方法将贯叶连翘总黄酮、人参总皂苷、 姜黄素均匀混合后，与任意一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种 口服剂型。所述的载体例如赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、 防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体地，所述载体例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙 甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等。

根据需要，本发明的药物组合物可制成适于口服用药的制剂，可以是下述的任一剂型： 片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂。

本发明的另一目的是提供了本发明药物组合物在治疗抑郁症的应用。

具体实施方式

为了对本发明进行更进一步的详细描述，给出具体实施例，但仅作为阐明本发明，而不 是为了限制本发明的范围。

实施例1本发明药物组合物的颗粒剂、片剂或胶囊剂型

颗粒剂的制备：采用常规制备颗粒剂工艺，取贯叶连翘总黄酮0.5份、人参总皂苷1份、 姜黄素0.5份，辅料适量。混匀，制粒，过筛，干燥，制得颗粒剂型的药物组合物。

片剂的制备：将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含贯叶连翘总黄酮0.5份、人 参总皂苷1份、姜黄素0.5份的片剂剂型的药物组合物。

胶囊剂的制备：将制得的颗粒装入胶囊壳，制成胶囊剂，即制得含贯叶连翘总黄酮0.5 份、人参总皂苷1份、姜黄素0.5份的胶囊剂型的药物组合物。

实施例2本发明组合物的滴丸剂型

制备：采用常规制备滴丸的工艺，取贯叶连翘总黄酮1份、人参总皂苷0.5份、姜黄素 1份，辅料适量，制得该药物组合物的滴丸。

实施例3本发明组合物的软胶囊剂型

制备：采用常规制备软胶囊的工艺，取贯叶连翘总黄酮1.5份、人参总皂苷1份、姜黄 素2份，辅料适量，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得该药物组合物的软胶囊。

实施例4本发明组合物的微丸剂型

制备：采用常规制备微丸的工艺，取贯叶连翘总黄酮1.2份、人参总皂苷0.8份、姜黄 素1.5份，辅料适量，制得该药物组合物的微丸。

实施例5本发明组合物的口腔崩解片

制备：采用常规制备口腔崩解片的工艺，取贯叶连翘总黄酮1份、人参总皂苷1份、姜 黄素1份，辅料适量，制得该药物组合物的口腔崩解片。

实施例6本发明组合物的分散片

制备：采用常规制备分散片的工艺，取贯叶连翘总黄酮1.5份、人参总皂苷0.5份、姜 黄素2份，辅料适量，制得该药物组合物的分散片。

实施例9本发明组合物的药效试验

本试验的目的在于观察本发明组合物对小鼠抑郁模型的治疗作用。本发明组合物A、B、C 均采用浸膏，用时以纯净水配制所需浓度，其他试剂药品有利血平注射液，1mg/ml，批号： 081017广东邦民制药有限公司生产。百忧解，规格20mg/片，批号：A509291，Lilly S.A 生产。

组合物A：取贯叶连翘总黄酮0.5份、人参总皂苷1.5份、姜黄素2份。

组合物B：取贯叶连翘总黄酮1份、人参总皂苷1份、姜黄素0.5份。

组合物C：取贯叶连翘总黄酮1.5份、人参总皂苷0.2份、姜黄素1份。

组合物D：即已申报专利201010101856.X，姜黄、贯叶连翘、人参组合物，取姜黄1份、 贯叶连翘1份、人参1份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为8倍、6倍，第一次 提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物D干浸膏粉。

1、对获得性绝望模型小鼠的影响

1)对获得性绝望模型小鼠悬尾不动时间的影响

取♂性ICR小鼠90只，SPF级，体重18-22g，随机分为6组，每组15只：即模型组，百优解 组，组合物A组，组合物B组，组合物C组，组合物D组，ig给药体积20ml/kg，每日1次，各组 小鼠分别给予相应药物，模型组给予同体积蒸馏水，连续给药7天。于末次给药后30min，将 小鼠倒置固定于悬尾装置上，头部距桌面约10cm，记录6min内后4min的不动时间。悬挂两侧 用板隔开动物视线，以防止相互影响。结果见表1。

表1对小鼠悬尾不动时间的影响(n＝15，S)

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组合物D比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01.

从表1可知，与模型组比较，百忧解组动物悬尾不动时间减少(P＜0.05)；组合物A、B、 C、D组动物悬尾不动时间减少(P＜0.05或P＜0.01)。与组合物D比较，组合物A、B、C组动物 悬尾不动时间明显时间减少(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C的药理作用优于组合物D。

2)对小鼠强迫游泳不动时间的影响

分组与给药同上。末次给药后1h，将小鼠单个地放入水深10cm的烧杯中，水温(25±2) ℃强迫游泳，观察6min，记录后4min内保持不动状态时间(s)，不动指小鼠在水中停止挣扎， 或漂浮状态，仅有微小的肢体活动以保持头部浮在水面。结果见表2。

表2对小鼠强迫游泳不动时间的影响(n＝15，s)

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

从表2可知，与模型组比较，百忧解组动物游泳不动时间缩短(P＜0.01)；组合物A、B、 C、D组动物游泳不动时间缩短(P＜0.05或P＜0.01)。与组合物D比较，组合物A、B、C组动物 悬尾不动时间明显时间减少(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C的药理作用优于组合物D。

2、对利血平诱导的抑郁症模型小鼠的影响

(1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠行为学和体温的影响

1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠上硷下垂和运动不能行为的影响

取♂性ICR小鼠，SPF级，120只，体重18-22g，随机分为6组，每组20只：即空白组， 模型组，百优解组，组合物A组，组合物B组，组合物C组，组合物D组，ig给药体积20ml/kg， 每日1次，各组小鼠分别给予相应药物，空白组与模型组给予同体积蒸馏水，连续给药18天。 第15天给药的同时腹腔注射利血平4mg/kg，于注射利血平后1h、2h、6h将动物放于支架上 观察各组中眼硷关闭的动物数，以秩和检验比较各组间眼硷闭和合等级的差异程度。并在给 利血平2h、4h、6h后将动物置于直径7.5cm的圆形白指中央，观察15秒，记录各组动物15 秒仍呆在圈内的动物数，并进行统计学处理。结果见表3。

表3对利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的影响(n＝20)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组合物D比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01.

从表3可知，与模型组比较，百忧解组给药后1、2、6h动物眼睑关闭的程度显著降低 (P＜0.05)；组合物D给药后1h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05)；组合物A、B、C 组给药后1、2、6h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05)。与组合物D比较，组合物A、 B、C组给药后6h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。提示，组合物A、B、 C具有降低利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的作用；与组合物D比较，组合物A、 B、C具有药效强、维持时间长的特点。

表4对利血平诱导的抑郁症模型小鼠○纸出圈率的影响(n＝20)

注：与空白组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组合物D比较，^#P＜ 0.05，^##P＜0.01.

从表4可知，与空白组比较，模型组动物○纸出圈率(药后2h、4h、6h)显著降低(P＜0.01)， 表明造模成功。与模型组比较，百忧解组于药后2、4h出圈率动物数显著增加，经X²检验差 异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；组合物D组于2h、4h○纸出圈动物数显著增加，经 X²检验差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；组合物A、B、C组于2h、4h、6h○纸出圈动 物数显著增加(P＜0.01或P＜0.05)。与组合物D比较，组合物A、B、C组给药后6h○纸出 圈动物数显著增加(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C、D具有增加利血平诱导的抑郁症模 型小鼠○纸出圈率的作用；与组合物D比较，组合物A、B、C具有药效持续时间长的特点。

药理试验结果表明，本发明可显著拮抗利血平诱导的抑郁症模型小鼠运动不能及体温降 低，可使悬尾与强迫游泳诱导的绝望动物模型自主活动数、悬尾与游泳不动时间增加。提示 本发明具有明显的抗抑郁作用，且具有药效持续时间较长的特点。