一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种喹喔啉‑2(1H)‑酮C‑3位芳酰基化合物的合成方法，该方法是在空气气氛下，喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物、芳酰肼和过硫酸盐一锅反应生成喹喔啉‑2(1H)‑酮C‑3位芳酰基化合物。该方法具有原料易得、操作简便、反应条件、温和、反应选择性及产率高、底物官能团兼容性优异等特点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物的合成方法，特别涉及一种以芳酰肼作为酰基源，在空气气氛下直接氧化脱肼取代C-3氢，高选择性合成喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物的方法，属于有机中间体合成技术领域。

背景技术

喹喔啉-2(1H)-酮化合物是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。实际上，喹喔啉酮及喹喔啉酮母体结构上修饰的官能团一起影响分子的药物和生物活性，而不仅仅是喹喔啉酮母体结构本身。因此，在喹喔啉酮母体结构上修饰不同取代基以及对结构-活性关系的研究逐渐成为研究的热点。在过去几年中，在喹喔啉-2(1H)-酮的C3官能化方面取得了相当大的进展，包括C-H键烷基化、芳基化、酰化、胺化、叠氮化、喹啉化、三氟甲基化和膦酸化等。喹喔啉-3-芳酰基化合物不仅具有优异的生物和药物活性，而且还可作为构建多种官能化喹喔啉衍生物的有价值的中间体。目前报道的制备N-取代喹喔啉-3-芳酰基化合物的方案主要是以下两种：如文献(Silver-catalyzed decarboxylative acylation of quinoxalin-2(1H)-ones with α-oxo-carboxylic acids，Xiaobao Zeng，et al.,Org.Biomol.Chem.,2017,15, 8929–8935.)报道了α-氧代羧酸与喹喔啉-2(1H)-酮在银催化下的脱羧酰化反应合成N-取代喹喔啉-3-芳酰基化合物，但是该方法需要采用贵金属银作为催化剂，成本较高，且产物收率较低。

又如文献(Metal-free oxidative coupling of quinoxalin-2(1H)-ones witharylaldehydes leading to 3-acylatedquinoxalin-2(1H)-ones，et al.,Org.Biomol.Chem., 2018,16,3203–3212.)报道了喹喔啉-2(1H)-酮与芳基醛在无金属催化下直接氧化偶联得到N-取代喹喔啉-3-芳酰基化合物，该方法使用芳基醛作为酰基化试剂，芳基醛在空气气氛中易氧化，反应产率收率相对较低。

发明内容

针对现有的喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物合成方法存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种具有重要生理活性的喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物的合成方法，该方法高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物的合成方法，该方法是在空气气氛下，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、芳酰肼和过硫酸盐一锅反应生成喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物。

优选的方案，所述喹喔啉-2(1H)-酮衍生物具有式1结构；

所述芳酰肼具有式2结构：

所述喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物具有式3结构：

其中，

R¹选自H、C₁～C₁₀的烷基(如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、C₂～C₁₀的烯烃基(可以是含一个或一个以上烯烃的脂肪链，如乙烯基、丙烯基等)、C₂～C₁₀的炔烃基(可以是含一个或一个以上炔基的脂肪链，如乙炔基、丙炔基等)、苄基、C₂～C₁₀的酯基(甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)>

R²选自C₁～C₁₀的烷基(如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、C₂～C₁₀的酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等等)、C₂～C₁₀的酯基(甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)或硝基；

R³选自氢、C₁～C₁₀的烷基(如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、C₁～C₁₀的烷氧基(包括直链烷氧基及带支链的烷氧基，具体如甲氧基、乙氧基、己氧基、异丁氧基等)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、氰基或C₂～C₁₀的酯基(甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)；R³的取代位置可以为苯环的任意位置。

优选的方案，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、芳酰肼和过硫酸盐的摩尔比为1：1～2： 2～4。最优选的摩尔比为1：1.5：3。

优选的方案，所述过硫酸盐为过硫酸钾。大量实验表明，其他常见的过硫酸盐如过硫酸钠、过硫酸铵等都不能满足要求。

优选的方案，所述反应条件为：在80～100℃温度下反应3～15小时。最优选为在85～95℃温度下反应4～5小时。

优选的方案，所述反应采用乙腈作为反应介质，乙腈为本发明技术方案的良性溶剂，而其他常见的溶剂如甲醇、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 为非良性溶剂。

优选的方案，喹喔啉-2(1H)-酮衍生物在乙腈反应介质中的摩尔浓度为 0.1～0.3mmol/mL。最优选的摩尔浓度为0.2mmol/mL。

本发明由喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、芳酰肼和过硫酸钾进行加成反应的路线如下：

本发明还提出了合理的反应机理。以苯酰肼与喹喔啉-2(1H)-酮的反应为例进行说明。苯酰肼(2)与硫酸根阴离子自由基(由过硫酸根阴离子裂解原位产生) 以形成芳酰基自由基，并释放HSO₄^-阴离子和分子氮。芳酰基自由基向N-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1)中C3进攻形成自由基中间体(A)，随后通过硫酸根阴离子进行夺氢/氧化以产生所需产物(3)。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明首次由由喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、芳酰基和过硫酸钾通过加成反应一步合成喹喔啉-2(1H)-酮C-3位芳酰基化合物。

2)本发明采用芳酰肼作为酰化试剂，过硫酸钾作为氧化剂，均具来源易得，价格低廉；

3)本发明对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的选择性广，官能团兼容性好，易于各种基团修饰；

4)本发明不使用过渡金属和各种酸碱添加剂，反应选择性高，产物易分离提纯。

附图说明

图1为3-benzoyl-1-methylquinoxalin-2(1H)-one的核磁氢谱图；

图2为3-benzoyl-1-methylquinoxalin-2(1H)-one的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

对照实施例：

以下对照实验组1～16均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在5mL圆底烧瓶中，依次加入1-甲基-3,4-二氢-2(1H)-喹喔啉酮(1当量，0.1mmol)、苯甲酰肼、氧化剂、以及溶剂，所得混合液在的加热搅拌反应装置中反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，冷却至室温，加入3ml水稀释，乙酸乙酯萃取反应物，核磁粗谱分析产率。

上表中实验组1～6考察了各种氧化剂对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于氧化剂的种类非常敏感，只有使用过硫酸钾才能得到理想的产物收率。

上表中实验组1、7～12考察了反应介质对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，通过实验表明乙腈是该反应最佳反应介质。

上表中实验组1、13～14考察了苯甲酰肼用量对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，通过实验表明苯甲酰肼的最佳摩尔用量为1.5当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、15～16考察了氧化剂过硫酸钾用量对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，通过实验表明过硫酸钾的最佳摩尔用量为3当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、17～18考察了喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的摩尔浓度对喹喔啉 -2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，通过实验表明喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的摩尔浓度为0.2mmol/mL是该反应最适宜底物摩尔浓度，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

上表中实验组1、19～20考察了反应温度对喹喔啉-2(1H)-酮衍生物和苯甲酰肼加成反应的影响，通过实验表明90℃是该反应最适宜反应温度，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低明显。

实施例1～9

以下实施例1～9均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加喹喔啉-2(1H)-酮衍生物(1 当量，0.5mmol)、芳基酰肼(1.5当量，7.5mmol)、过硫酸钾(3当量，1.5mmol)、乙腈(2.5mL)，所得混合液在空气条件下，90℃加热搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，一般反应时间为4小时。反应结束后，冷却至室温，加入3ml水稀释，乙酸乙酯萃取反应物，核磁粗谱分析产率最后用旋转蒸发器浓缩滤液，用石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂，采用硅胶(200-300目筛)进行柱色谱纯化。

实施例1

原料：目标产物：

3-benzoyl-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:86％.

¹H>3):δ＝7.99(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.2Hz,2H),7.93(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.64–7.60(m,1H),7.50–7.47(m,>

¹³C>3):δ＝191.7,154.7,153.3,134.8,134.2,133.9,132.2,132.0,131.0,130.0,128.7,124.2,113.9,29.0.

实施例2

原料：目标产物：

methyl-3-(4-methylbenzoyl)quinoxalin-2(1H)-one；产率:86％.

¹H>3):δ＝7.93(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.89–7.87>

¹³C>3):δ＝191.4,154.9,153.3,145.3,133.9,132.4,132.2,131.9,131.0,130.1,129.4,124.1,113.9,29.0,21.8.

实施例3

原料：目标产物：

3-(4-methoxybenzoyl)-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:90％.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(dd,J₁＝6.9Hz,J₂＝2.2Hz,2H),7.93(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.5Hz,1H),7.66(td,J₁＝8.5Hz,J₂＝1.4Hz,1H),7.41–7.38(m,2>1＝7.1Hz,J₂＝2.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.74(s,3H)；

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:190.3,164.4,155.0,153.2,133.9,132.3,131.8,130.9,127.8,124.2,114.0,113.8,55.6,29.1.

实施例4

原料：目标产物：

3-(4-fluorobenzoyl)-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:93％.

¹H>3):δ＝8.04–8.01(m,2H),7.92(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.2>

¹³C>3):δ＝190.0,166.4(d,J＝255.2Hz),164.8,154.2,153.3,133.9,132.8(d,J＝9.5Hz,1C),132.2,131.3(d,J＝3.0Hz,1C),131.0,124.3,115.9>

¹⁹F>3)δ:-102.8；

实施例5

原料：目标产物：

3-(4-fluorobenzoyl)-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:90％.

¹H>3):δ＝7.95–7.92(m,3H),7.71–7.67(m,1H),7.47–>

¹³C>3):δ＝190.4,154.0,153.2,140.8,133.9,133.3,132.3,132.1,131.3,131.1,129.1,124.3,114.0,29.1.

实施例6

原料：目标产物：

3-(4-fluorobenzoyl)-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:90％.

¹H>3):δ＝7.91(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.70–7.66(m,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.43–7.39(m,2H),3.74>

¹³C>3):δ＝190.6,153.8,153.2,133.9,133.6,132.3,132.1,132.0,131.3,131.0,129.6,124.3,114.0,29.1.

实施例7

原料：目标产物：

3-(4-iodobenzoyl)-1-methylquinoxalin-2(1H)-one；产率:86％.

¹H>1＝8.6Hz,J₂＝1.5Hz,1H),7.86–7.82(m,2H),7.70–7.66(m,3H),7.45–7.40(m,2H),3.74(s,3H)；

¹³C>

实施例8

原料：目标产物：

methyl 4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carbonyl)benzoate；产率:84％.

¹H>3):δ:8.15(d,J₁＝8.4Hz,2H),8.03(d,J₁＝8.3Hz,2H),>1＝8.4Hz,J₁＝1.6Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.46–7.42(m,2H),3.96>

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:191.2,166.2,153.7,153.3,138.2,134.7,133.7,132.3,132.12,131.2,129.8),129.7,124.3,114.1,52.4,29.0.

实施例9

原料：目标产物：

4-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2-carbonyl)benzonitrile；产率:84％.

¹H>3):δ:8.06(d,J₁＝8.5Hz,2H),7.90(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.78(d,J₁＝8.4Hz,2H),7.72(td,J₁＝7.9Hz,J₂＝1.6Hz,1H),7.45–>

₁₃C>