一种枸地氯雷他定片剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸地氯雷他定片剂及制备方法。所述枸地氯雷他定片剂包括以下质量分数的成分：枸地氯雷他定5～12％、填充剂64～75％、崩解剂0.5～3％、碘甲基蛋氨酸4～8％、润滑剂0.5～3％和粘合剂10～20％。本发明枸地氯雷他定片剂溶出度高、在体内长期服用产生杂质少，具有良好的质量稳定性，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸地氯雷他定片剂及其制备方法。

背景技术

枸地氯雷他定是地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的地氯雷他定枸橼酸二钠盐水合物，其在体内迅速转化为地氯雷他定而发挥作用。地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，即可通过选择性的阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，具有抗过敏、抗组胺以及抗炎三效合一的优势，同时起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。

目前关于枸地氯雷他定的研究主要集中在口腔速溶等方面。例如，中国专利文献CN105616389A公开了一种枸地氯雷他定口腔速溶膜，包括以下各组分：枸地氯雷他定、成膜材料、环糊精、增塑剂、矫味剂、pH调节剂和着色剂，该枸地氯雷他定口腔速溶膜外观良好，柔韧性适中，口感良好，溶化时限短，起效迅速，携带方便，服药顺应性好，并且制备工艺简单，成本低，但是口崩片对于储藏条件具有一定的要求，质量难以控制。中国专利文献CN103721265 A公开了一种枸地氯雷他定的口腔崩解组合物，该组合物包括枸地氯雷他定、崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂，提高了药物的溶出度，增强了药物在体内的保留时间，对与荨麻疹的治疗起到了协同作用。但是，枸地氯雷他定虽然在地氯雷他定的基础上增加了其稳定性和溶出度，但实际在生产和制备过程中很容易受到外界因素的影响，造成不稳定以及溶出度低。

因此，有必要开发出一种新的枸地氯雷他定片剂及其制备方法，使制备的枸地氯雷他定片剂溶出度高、杂质产生少，同时具有良好的质量稳定性，以满足市场的需要。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种枸地氯雷他定片剂及其制备方法，该枸地氯雷他定片剂溶出度高、在体内长期服用产生杂质少，具有良好的质量稳定性。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种枸地氯雷他定片剂，包括以下质量分数的成分：枸地氯雷他定5～12％、填充剂64～75％、崩解剂0.5～3％、碘甲基蛋氨酸4～8％、润滑剂0.5～3％和粘合剂10～20％。

进一步地，所述枸地氯雷他定片剂，包括以下质量分数的成分：枸地氯雷他定10％、填充剂69％、崩解剂2％、碘甲基蛋氨酸6％、润滑剂3％和粘合剂10％。

进一步地，所述填充剂为淀粉、糖粉、微晶纤维素和乳糖中的至少一种。

进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙纤维素。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为(0.5～2)：(0.05～0.2)。

更进一步地，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为1：0.1。

进一步地，所述粘合剂为质量浓度为10％的淀粉浆。

上述枸地氯雷他定片剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、按照配方量，将枸地氯雷他定溶于无水乙醇，制成悬浮液A，将碘甲基蛋氨酸溶于水，制成质量浓度25～35％的溶液B；

S2、在搅拌条件下，将溶液B加入到悬浮液A中，搅拌10～20min，制得混合液C，将混合液C加热蒸干，得物料D；

S3、向湿法颗粒机中加入物料D和填充剂，搅拌混合均匀，加入配方量的粘合剂，搅拌切碎，制成软材后制粒，然后干燥至水分含量为1～3％，进行整粒和混合，最后加入配方量的润滑剂和崩解剂混合均匀，压片，制得枸地氯雷他定片。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物的质量比为(0.5～2)：(0.05～0.2)。

进一步地，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物的质量比为1：0.1。

在本发明的技术方案中，将枸地氯雷他定溶于无水乙醇，碘甲基蛋氨酸溶于水，在搅拌条件下，将碘甲基蛋氨酸水溶液加入到枸地氯雷他定乙醇悬浮液中，由于碘甲基蛋氨酸在冷乙醇中溶解度降低，会析出微细晶体悬浮于枸地氯雷他定乙醇悬浮液中，将此混悬液用旋转蒸发仪减压浓缩，随着乙醇的挥发，枸地氯雷他定析出，分布于碘甲基蛋氨酸的表层，从而形成枸地氯雷他定包裹碘甲基蛋氨酸的微小混合颗粒。由于碘甲基蛋氨酸具有较佳的水溶性，使制成的微小混合颗粒在水中能快速地从内到外溶解，从而大大改善枸地氯雷他定的溶出性能。

在片剂的制备中，通常使用润滑剂，当其用量过小时，会影响所制备的片剂的美观度，当用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解迟缓或产生裂片，因此本发明润滑剂采用硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯复配，既可以使制得的枸地氯雷他定片剂容易崩解，同时还具有良好的质量稳定性。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明润滑剂采用硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯复配，既可以使制得的枸地氯雷他定片剂容易崩解，同时还具有良好的质量稳定性。

(2)本发明加入了碘甲基蛋氨酸，由于其具有较佳的水溶性，使制成的微小混合颗粒在水中能快速地从内到外溶解，从而大大改善枸地氯雷他定的溶出性能。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

实施例1、本发明枸地氯雷他定片剂

本发明实施例1枸地氯雷他定片剂，由以下质量的成分组成：枸地氯雷他定5g、淀粉20g、糖粉30g、微晶纤维素10g、乳糖15g、交联聚乙烯吡咯烷酮0.5g、碘甲基蛋氨酸4g、润滑剂0.5g和质量浓度为10％的淀粉浆15g。

所述润滑剂为硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为1：0.05。

上述枸地氯雷他定片剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、按照配方量，将枸地氯雷他定溶于无水乙醇，制成悬浮液A，将碘甲基蛋氨酸溶于水，制成质量浓度30的溶液B；

S2、在搅拌条件下，将溶液B加入到悬浮液A中，搅拌15min，制得混合液C，将混合液C加热蒸干，得物料D；

S3、向湿法颗粒机中加入物料D、淀粉、糖粉、微晶纤维素和乳糖，搅拌混合均匀，加入配方量的质量浓度为10％的淀粉浆，搅拌切碎，制成软材后制粒，然后干燥至水分含量为2％，进行整粒和混合，最后加入配方量的润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片，制得枸地氯雷他定片。

实施例2、本发明枸地氯雷他定片剂

本发明实施例2枸地氯雷他定片剂，由以下质量的成分组成：枸地氯雷他定10g、淀粉27g、糖粉20g、微晶纤维素13g、乳糖9g、交联聚乙烯吡咯烷酮2g、碘甲基蛋氨酸6g、润滑剂3g和质量浓度为10％的淀粉浆10g。

所述润滑剂为硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为1：0.1。

上述枸地氯雷他定片剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、按照配方量，将枸地氯雷他定溶于无水乙醇，制成悬浮液A，将碘甲基蛋氨酸溶于水，制成质量浓度30％的溶液B；

S2、在搅拌条件下，将溶液B加入到悬浮液A中，搅拌15min，制得混合液C，将混合液C加热蒸干，得物料D；

S3、向湿法颗粒机中加入物料D、淀粉、糖粉、微晶纤维素和乳糖，搅拌混合均匀，加入配方量的质量浓度为10％的淀粉浆，搅拌切碎，制成软材后制粒，然后干燥至水分含量为2％，进行整粒和混合，最后加入配方量的润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片，制得枸地氯雷他定片。

实施例3、本发明枸地氯雷他定片剂

本发明实施例3枸地氯雷他定片剂，由以下质量的成分组成：枸地氯雷他定12g、淀粉20g、糖粉13g、微晶纤维素17g、乳糖14g、交联聚乙烯吡咯烷酮0.5g、碘甲基蛋氨酸5g、润滑剂0.5g和质量浓度为10％的淀粉浆18g。

所述润滑剂为硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的组合物，所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为1：0.2。

上述枸地氯雷他定片剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、按照配方量，将枸地氯雷他定溶于无水乙醇，制成悬浮液A，将碘甲基蛋氨酸溶于水，制成质量浓度30％的溶液B；

S2、在搅拌条件下，将溶液B加入到悬浮液A中，搅拌15min，制得混合液C，将混合液C加热蒸干，得物料D；

S3、向湿法颗粒机中加入物料D、淀粉、糖粉、微晶纤维素和乳糖，搅拌混合均匀，加入配方量的质量浓度为10％的淀粉浆，搅拌切碎，制成软材后制粒，然后干燥至水分含量为2％，进行整粒和混合，最后加入配方量的润滑剂和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压片，制得枸地氯雷他定片。

对比例1

与实施例2相比，本对比例的区别仅在于：采用山梨醇代替碘甲基蛋氨酸。

对比例2

与实施例2相比，本对比例的区别仅在于：不添加硬脂酸镁，相应的增加填充剂的量。

对比例3

与实施例2相比，本对比例的区别仅在于：不添加蔗糖脂肪酸酯，相应的增加填充剂的量。

对比例4

与实施例2相比，本对比例的区别仅在于：所述硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为2.5：0.1。

试验例一、枸地氯雷他定片剂的溶出度检测

1、试验材料：实施例1～3和对比例1～4制备的枸地氯雷他定片剂；

2、试验方法：按照中国药典2015年版第四部通则0931第二法，分别取实施例1～3和对比例1～4制备的枸地氯雷他定片剂，对溶出度进行测定，具体方法如下：分别于5min、10min、15min和30min时取样10mL，用0.45μm水相滤膜滤过，弃去初滤液5mL，取续滤液作为供试品溶液，所得样品照紫外-可见分光光度法在257nm波长处测定吸光度，计算每片每个时间点的累计平均溶出量，绘制溶出曲线，每个处方测定6片的量，结果取平均值。

3、试验结果如表1所示。

表1枸地氯雷他定片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度测定结果

由上表1可知：

(1)本发明实施例1～3制备的枸地氯雷他定片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液具有很好的溶出度，其中以实施例2的效果最好，为本发明的最佳实施例；

(2)与实施例2相比，对比例1采用同样在乙醇中溶解度较低的山梨醇代替碘甲基蛋氨酸，制备的枸地氯雷他定片剂的溶出度明显降低，说明本发明碘甲基蛋氨酸与其它成分复配适宜，很好的改善了枸地氯雷他定片剂的溶出度；对比例2不添加硬脂酸镁，制备的枸地氯雷他定片剂的溶出度无显著变化；对比例3不添加蔗糖脂肪酸酯，制备的枸地氯雷他定片剂的溶出度明显下降，说明本发明蔗糖脂肪酸酯与硬脂酸镁复配，很好的改善了枸地氯雷他定片剂的溶出度；对比例4硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为2.5：0.1，制备的枸地氯雷他定片剂的溶出度明显下降，说明本发明硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯复配比例适宜，很好的改善了枸地氯雷他定片剂的溶出度。

试验例二、枸地氯雷他定片剂质量以及稳定性检测

1、试验材料：实施例1～3和对比例1～4制备的枸地氯雷他定片剂；

2、试验方法：

(1)质量检测：分别对实施例1～3和对比例1～4制备的枸地氯雷他定片剂进行外观、硬度以及脆碎度检测。

(2)稳定性检测：在高温、高湿和光照条件下对实施例2制备的枸地氯雷他定片剂进行稳定性测定，考察因素为第10天后片剂的性状、脆碎度、溶出度和杂质总量。

3、试验结果：如表2和表3所示。

表2枸地氯雷他定片剂的质量检测结果

表3枸地氯雷他定片剂的稳定性检测结果

由上表2和表3可知：

(1)本发明实施例1～3制备的枸地氯雷他定片剂片面光洁，具有合适的硬度，没有出现裂片现象，其中实施例2的质量最好，为本发明的最佳实施例；

(2)与实施例2相比，对比例1采用同样在乙醇中溶解度较低的山梨醇代替碘甲基蛋氨酸，制备的枸地氯雷他定片剂偶有麻面，且硬度有所降低；对比例2不添加硬脂酸镁，对比例3不添加蔗糖脂肪酸酯，对比例4硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的质量比为2.5：0.1，制备的枸地氯雷他定片剂麻面很多，而且硬度降低，甚至出现裂片现象，说明本发明蔗糖脂肪酸酯与硬脂酸镁以合适的比例复配，制备的枸地氯雷他定片剂质量佳；

(3)本发明实施例2制备的枸地氯雷他定片剂分别在高温、高湿和光照条件下放置10天后，各项指标均无明显变化，说明本发明枸地氯雷他定片剂在影响因素试验条件下具有良好的稳定性。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。