一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法

摘要

本申请公开了一种1‑(2‑吡啶基)‑吡唑‑3‑甲酸及其衍生物的合成方法，属于有机合成领域。所述1‑(2‑吡啶基)‑吡唑‑3‑甲酸及其衍生物的合成方法包括以下步骤：a)在催化剂的存在下，将含有3,5‑吡唑二甲酸与吡啶和/或吡啶衍生物的原料在溶液中反应，所述催化剂包含铜盐；b)加入金属离子清除剂除去配位下的铜元素，得到1‑(2‑吡啶基)‑吡唑‑3‑甲酸和/或其衍生物。根据本申请的方法由3,5‑吡唑二甲酸与吡啶和/或吡啶衍生物在空气中一步合成目标产物，合成步骤简单，生产成本低，且原料安全环保。此外，该方法在提高效率的同时还具有更高的产率，目标产物的产率可高达53％。

说明书

技术领域

本申请涉及一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物作为一类吡啶基吡唑羧酸，被发现具有一定的医药应用前景(K.Saito等,FEBS Lett.,2010,584,3340-3347；R.S.Singleton等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2014,111,4031-4036)。这种化合物可用来监测OGFOD1基因的表达活性和抑制OGFOD1脯氨酸羟化酶在核糖体蛋白底物上的活性(US 9,228,224B2)，因此1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物具有作为脯氨酸羟化酶的特异性抑制剂用于临床治疗纤维化疾病，例如肝硬化和肾纤维化等疾病的可能。

现有的1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸合成方法由四步组成(W.Holzer等,J.Heterocyclic Chem.,1993,30,865-872；D.A.Evans等,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,1635-1649；J.Orrego-Hernández等,Eur.J.Org.Chem.,2015,23,5064-5069)，即通过乙烯基乙醚、草酰氯乙酯、2-氯吡啶(2-溴吡啶)和肼首先制备4-乙氧基-2-羰基-3-丁烯酸乙酯和2-肼吡啶，并进一步反应得到1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸乙酯，再通过氢氧化锂水溶液去除乙基而得到目标化合物。此多步反应的合成过程繁琐，材料费用高，具有危险性(肼为强还原剂)，而且最终产率较低(综合产率仅23％)。

在上述现有技术基础上，以较低的成本和简便的方法通过一步合成得到1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物，对于该类化合物的应用推广具有重要的意义。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法，该方法通过一步反应合成1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物，其成本低，效率高，易操作，且安全性高。

所述1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)在催化剂的存在下，将含有3,5-吡唑二甲酸与吡啶和/或吡啶衍生物的原料在溶液中反应，

所述催化剂包含铜盐；

b)加入金属离子清除剂除去配位下的铜元素，得到1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸和/或其衍生物。

可选地，所述催化剂中的铜盐选自Cu⁺、Cu²⁺中的至少一种。

可选地，所述催化剂中的铜盐为Cu²⁺。

可选地，所述催化剂包括可溶性铜盐。

可选地，所述可溶性铜盐选自硫酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酸铜、硝酸铜、对三氟甲磺酸铜、高氯酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的至少一种。

可选地，所述吡啶衍生物选自具有式I所示化学式的化合物中的至少一种：

其中，R各自独立地选自C_1-4烷基，n为1或2。

可选地，R为甲基，n为1。

优选地，所述吡啶衍生物选自3-甲基吡啶、4-甲基吡啶中的至少一种。

在根据本申请的方法中，在满足上述条件的情况下，对于取代基R在吡啶环上的取代数量和位置没有特别限制，但优选在3-位或4-位上具有一个取代基。在此情况下，对应的吡啶衍生物分别为3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。

可选地，所述金属离子清除剂包括硫化钠、硫化钾。

可选地，所述金属离子清除剂为饱和硫化钠溶液。

在根据本申请的方法中，反应结束后使用金属离子清除剂。本申请所述反应的第一级产物以来自催化剂的铜元素的配合物形式生成，其中金属离子清除剂用于将所述铜元素沉淀出来，从而得到目标产物。在一个优选的实施方案中，催化剂为可溶性铜盐，金属离子清除剂为饱和硫化钠溶液，此时通过加入金属离子清除剂，使原本作为配合物生成的Cu²⁺以硫化铜的形式沉淀出来，从而得到预期的1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物产物。

可选地，3,5-吡唑二甲酸与所述催化剂的摩尔比为0.3:1～20:1。

优选地，3,5-吡唑二甲酸与所述催化剂的摩尔比的上限选自20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1，下限选自0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1。

更优选地，3,5-吡唑二甲酸与所述催化剂的摩尔比为1:1。

可选地，3,5-吡唑二甲酸与所述吡啶和/或吡啶衍生物的摩尔比为1:10～1:150。

优选地，3,5-吡唑二甲酸与所述吡啶和/或吡啶衍生物的摩尔比的上限选自1:150、1:140、1:130、1:120、1:110、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50，下限选自1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50。

更优选地，3,5-吡唑二甲酸与所述吡啶和/或吡啶衍生物的摩尔比为1:50。

可选地，在所述步骤a)中，将3,5-吡唑二甲酸溶解于吡啶和/或吡啶衍生物和水的混合溶液中，其中吡啶和/或吡啶衍生物与水的体积比为1:0.1～1:10。

优选地，吡啶和/或吡啶衍生物与水的体积比上限选自1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2，下限选自1:0.1、1:0.4、1:0.7、1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2。

更优选地，吡啶和/或吡啶衍生物与水的体积比为1:2。

可选地，所述反应的温度为160～250℃，时间为6～48h；所述反应在密闭条件下进行。

优选地，所述反应的温度的上限选自250℃、240℃、230℃、220℃、210℃、200℃、195℃、190℃、185℃、180℃，下限选自160℃、162℃、164℃、166℃、168℃、170℃、172℃、174℃、176℃、178℃、180℃；所述反应的时间的上限选自48h、44h、40h、36h、32h、28h、24h，下限选自6h、9h、12h、15h、18h、21h、24h。

更优选地，所述反应的温度为180℃，时间为24h。

可选地，所述方法包括以下步骤：

1)将3,5-吡唑二甲酸和包含铜盐的催化剂混合，溶于吡啶和/或吡啶衍生物和水的混合溶液中；

2)将所得混合物在密闭下加热至160～250℃，反应6～48h；

3)反应结束后，加入金属离子清除剂，沉淀并过滤；

4)将滤液的pH值调至5以下，过滤；

5)萃取滤液，收集有机相并浓缩干燥，得到所述1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸和/或其衍生物。

可选地，步骤4)中，使用盐酸调节步骤3)中所得滤液的pH值。

可选地，步骤5)中，使用有机溶剂萃取步骤4)中所得滤液，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。

可选地，步骤5)中，对于收集的有机相，首先使用无水硫酸钠干燥，然后在旋转蒸发仪中浓缩旋干。

在一个具体的实施方案中，通过以下步骤制备1-吡啶基-3-吡唑甲酸及其衍生物：将等物质的量的3,5-吡唑二甲酸和水溶性铜盐混合后溶于吡啶-水混合溶液(15mL)，混合后加入到一个密闭容器中，加热至160～250℃，反应6～48h，反应结束后，向水溶液中加入2mL饱和硫化钠溶液，过滤，调节溶液酸性至pH＝5以下，使用有机溶剂萃取(3×20mL)，收集有机相，干燥旋干后得到1-吡啶基-3-吡唑甲酸及其衍生物。

在一个优选的具体实施方案中，通过以下步骤制备1-吡啶基-3-吡唑甲酸及其衍生物：将等物质的量的3,5-吡唑二甲酸和五水硫酸铜混合后溶于吡啶-水混合溶液(5mL/10mL)，混合后加入到反应釜中，加热至180℃，反应24h，反应结束后，向水溶液中加入2mL饱和硫化钠溶液，过滤，调节溶液酸性至pH＝3，使用有机溶剂二氯甲烷萃取(3×20mL)，收集有机相，干燥旋干后得到1-吡啶基-3-吡唑甲酸及其衍生物。

根据本申请的方法中的反应过程举例如下，其中，

I：原料为吡啶，目标产物为1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸。

II：原料为3-甲基吡啶，目标产物为1-(2-(4-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸。

III：原料为4-甲基吡啶，目标产物为1-(2-(5-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“3,5-吡唑二甲酸”包括3,5-吡唑二甲酸及其水合物，例如3,5-吡唑二甲酸一水合物。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“硫酸铜”包括硫酸铜及其水合物，例如五水硫酸铜。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“氯化铜”包括氯化铜及其水合物，例如二水合氯化铜。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“乙酸铜”包括乙酸铜及其水合物，例如一水合乙酸铜。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“高氯酸铜”包括高氯酸铜及其水合物，例如六水合高氯酸铜。

在本申请的上下文中，除非另外说明，术语“硫化钠”包括硫化钠及其水合物，例如九水合硫化钠。

本申请能够产生的有益效果包括：

1)本申请所提供的1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法，其由3,5-吡唑二甲酸与吡啶和/或吡啶衍生物在空气中一步合成目标产物，合成步骤简单，生产成本低，且原料安全环保。

2)本申请所提供的1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法，其在提高效率的同时还具有更高的产率，目标产物的产率可高达53％。

附图说明

图1为本申请实施例1中的样品1的晶体结构图。

图2为本申请实施例2中的样品2的晶体结构图。

图3为本申请实施例1中的样品1的核磁共振谱图。

图4为本申请实施例2中的样品2的核磁共振谱图。

图5为本申请实施例3中的样品3的核磁共振谱图。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请的实施例中的原料和试剂均通过商业途径购买，其中3,5-吡唑二甲酸一水合物购自萨恩化学技术(上海)有限公司；吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、五水硫酸铜、无水硫酸钠购自国药集团；九水合硫化钠购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶在使用前进行蒸馏纯化操作。

本申请的实施例中的分析方法如下：

使用安捷伦公司的Supernova单晶衍射仪(100K)测定化合物的晶体结构。

使用Bruker公司的Avance III型核磁共振仪(400MHz)进行核磁共振分析(¹HNMR)。

本申请的实施例中的产率计算如下：

其中原料＝3,5-吡唑二甲酸一水合物。

实施例1 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

第一步：向25mL反应釜中加入174.0mg 3,5-吡唑二甲酸一水合物和250.0mg五水硫酸铜粉末，加入5mL吡啶和10mL水，搅拌15分钟后，将反应釜放入烘箱中加热至180℃，反应24小时；

第二步：反应结束后，将反应液转移至烧瓶中，向反应液中加入2mL饱和的硫化钠水溶液，待沉淀完全后，过滤；

第三步：向第二步所得滤液滴加1M盐酸溶液，调节溶液pH＝3，过滤；

第四步：使用有机溶剂二氯甲烷对第三步所得滤液进行萃取(3×20mL)，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥10h；

第五步：将第四步干燥后所得的有机相浓缩干燥，得到100mg白色粉末，记为样品1。

实施例2 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

第一步：向25mL反应釜中加入174.0mg 3,5-吡唑二甲酸一水合物和250.0mg五水硫酸铜粉末，加入5mL 3-甲基吡啶和10mL水，搅拌15分钟后，将反应釜放入烘箱中加热至180℃，反应24小时；

第二步：反应结束后，将反应液转移至烧瓶中，向反应液中加入2mL饱和的硫化钠水溶液，待沉淀完全后，过滤；

第三步：向第二步所得滤液滴加1M盐酸溶液，调节溶液pH＝3，过滤；

第四步：使用有机溶剂二氯甲烷对第三步所得滤液进行萃取(3×20mL)，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥10h；

第五步：将第四步干燥后所得的有机相浓缩干燥，得到61.0mg白色粉末，记为样品2。

实施例3 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

第一步：向25mL反应釜中加入174.0mg 3,5-吡唑二甲酸一水合物和250.0mg五水硫酸铜粉末，加入5mL 4-甲基吡啶和10mL水，搅拌15分钟后，将反应釜放入烘箱中加热至180℃，反应24小时；

第二步：反应结束后，将反应液转移至烧瓶中，向反应液中加入2mL饱和的硫化钠水溶液，待沉淀完全后，过滤；

第三步：向第二步所得滤液滴加1M盐酸溶液，调节溶液pH＝3，过滤；

第四步：使用有机溶剂二氯甲烷对第三步所得滤液进行萃取(3×20mL)，收集有机相，使用无水硫酸钠干燥10h；

第五步：将第四步干燥后所得的有机相浓缩干燥，得到71.0mg白色粉末，记为样品3。

实施例4 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的鉴定

通过单晶衍射测定样品1～3的晶体结构，并经由数据转换得到相应的分子结构。以样品1和2为典型代表，其转换结果分别如图1和图2所示，其中图1表明样品1为1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸，图2表明样品2为1-(2-(4-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸。样品3的转换结果与样品2类似，但其甲基在吡啶环上的连接位置不同。

通过核磁共振测定样品1～3的吸收峰，并由此鉴定其相应的结构，结果分别如图3～图5所示。图3为以d₆-DMSO为溶剂的样品1的核磁谱图，其指示1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸的特征峰；图4为以CD₃CN为溶剂的样品2的核磁谱图，其指示1-(2-(4-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸的特征峰；图5为以CDCl₃为溶剂的样品3的核磁谱图，其指示1-(2-(5-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸的特征峰。

根据前述产率计算公式，计得样品1的产率为53％；样品2的产率为30％；样品3的产率为35％。

实施例5 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入568.3mg二水合氯化铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，将得到的产物记为样品4。

实施例6 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入11.2mg溴化铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，将得到的产物记为样品5。

实施例7 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入199.7mg一水合乙酸铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，以及加入12.1mL吡啶和1.2mL水，将得到的产物记为样品6。

实施例8 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入188.0mg硝酸铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，以及加入0.81mL吡啶和8.1mL水，将得到的产物记为样品7。

实施例9 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入360.0mg对三氟甲磺酸铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，以及将反应釜放入烘箱中加热至160℃反应48小时，将得到的产物记为样品8。

实施例10 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入370.0mg六水合高氯酸铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，以及将反应釜放入烘箱中加热至250℃反应6小时，将得到的产物记为样品9。

实施例11 1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的制备

重复实施例1的制备过程，区别在于：加入99.0mg氯化亚铜粉末替代250.0mg五水硫酸铜粉末，将得到的产物记为样品10。

对样品4～10进行单晶衍射测定，其经由数据转换得到的分子结构均与样品1相同，表明这些样品均为1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸。

对样品4～10进行核磁共振测定，其谱图中吸收峰的位置均与样品1相同，强度各略有不同，均指示1-(2-(5-甲基)吡啶基)-吡唑-3-甲酸的特征峰。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。