分子病態と先端治療開発 —デュシェンヌ型筋ジストロフィー

摘要

Duchenne型筋ジストロフィー (Duchenne muscular dystrophy: DMD)は出生男子のおおよそ3,500?5,000人に1人の割合で生じる進行性の遺伝性筋疾患である。ジストロフィン(DMD)遺伝子の変異?欠失変異により筋 細胞膜直下に局在するジストロフィン?タンパ ク質発現が欠損もしくは低下することが原因 といわれる。DMDに対する治療法としてジストロフィン?タンパク質発現の回復が原因療法であると考えられ,遺伝子治療やエクソン?スキップ療法，リードスルー療法,細胞移植治療などはその候補として研究されてきた。アンチ センス?モルフォリノ核酸医薬を用いたエクソン?スキップ療法は，スプライシング過程で欠 失領域に隣接するエクソンのスキッピングを誘導し,ジストロフィン遺伝子変異によるアミノ酸読み枠を修正することでジストロフィン?夕ンパク質の発現を回復させる。この方法を用いて当研究部と日本新薬(株)が共同開発したエクソン53スキップ薬であるビルトラルセンは， 2020年にDMDに対する国産初の核酸医薬品 として厚生労働省から製造販売の早期条件付き承認を受けた。この事実はDMD治療開発研究において大きなマイルストーンとなったと同時に,より効果的な治療法になるためには越えるべき障壁があることも再認識された. 一方で正常なジストロフィン遺伝子を補充することでタンパク質の発現回復を狙う遺伝子治療研究も盛んに行われており,特にアデノ随伴ウィルス(Adeno-associated virus - AAV)を利用した遺伝子治療は,現在さまざまな臨床研究や治験が行われている。ウィルスベクターを用いたDMDに対する遺伝子治療薬はいまだ認可されていないが,その効果に対する期待は大きい。本稿ではDMDの病態について述べた上で, エクソン?スキップ療法および遺伝子治療の現状と今後の課題について概説する。