Biologie de synthèse : un botox contre le cancer ? ou La protéolyse intracellulaire ciblée par (a)dressage d'une endopeptidase de synthèse*

摘要

Comment un poison devient-il un bienfaiteur ? Ce n'est pas la première fois, loin de là, qu'une substance hautement toxique finit dans les tiroirs des pharmaciens. Vous connaissiez le botox pour rajeunir votre grand-mère ou votre voisin de palier ? Eh bien peut-être conna?trez-vous un jour le botox pour traiter votre cancer. Car ce groupe du Broad Institute vient de réaliser un petit exploit biotechnologique en modifiant la spécificité de la protéase de la fameuse neurotoxine produite par Clostridium botulinum l'agent responsable du botulisme, une grave affection neurologique. Petit récapitulatif : avant de devenir la star mondiale de la cosmétique, il est nécessaire de rappeler que les toxines botuliques font partie des substances les plus toxiques de la planète. Quelques dizaines de nanogrammes ingérés vous tuent sur place (LD50 de 0,1 à 1 ng/kg), ce qui en fait un agent de choix pour le bioterrorisme. Son mécanisme est simple : la cha?ne lourde de la protéine cible les neurones (fixation à la synaptotagmine 2) et permet le transfert au cytosol de la cha?ne légère (réduction du pont disulfure liant les deux cha?nes) qui, par son activité métallo-protéase zinc-dépendante, va cliver les protéines de la famille des SNARE (soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor attachment protein receptor) empêchant ainsi l'exocytose des vésicules synaptiques et la libération du neurotransmetteur acétylcholine dans la jonction neuromusculaire. La cha?ne lourde ? adresse ? et la cha?ne légère ? découpe ? avec pour résultat une paralysie immédiate due à l'extinction de la transmission synaptique, avec un effet persistant mais réversible.