ドライバー遺伝子を対象とした新しい治療薬:1) RET肺がん

摘要

シークェンス技術の発展により，幅広いがん種において新たながん関連遺伝子異常が明らかになりつつある.見つかるゲノムの体細胞変異には，遺伝子変異(点突然変異や挿入?欠失変異)，コピー数異常(増幅および欠失），構造異常(転座，欠失，逆位，重複)，融合遺伝子などが存在する.体細胞変異により恒常的に活性化されたチロシンキナーゼは，下流シグナルをリン酸化，活性化し続けことにより，無秩序な細胞増殖，浸潤，転移をひき起こす.そのため，数ある体細胞変異の中でも，細胞クローンの増殖上の優位性を持つ「ドライバー変異」を見つけることは，がんの生物学的特徴の理解，これらを標的とした新しい治療薬の開発に重要である.遺伝子変異には，非小細胞肺がん(non-small-cell lung cancer ; NSCLC)の一部において，受容体型チロシンキナーゼ遺fei-EGFR(epidermal growth factor receptor)の活性化変異があることが最初に示された.EGFRチロシンキナーゼ阻害薬が，EGFRの活性化変異を有するNSCLC患者に著明な有効性を示したことは，その後のバイオマーカー主導の臨床試験や，新たなバイオマーカーの検索を推し進めることなった.染色体転座のような構造異常は血液疾患を中心に使用されているバイオマーカーであり，慢性骨髓性白血病やBurkittリンバ腫の診断には遺伝子転座の検出が必要である.也年，FISH (fluorescent in situ hybridization)，ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction ; PCR),直接塩基配列決定などの手法により，染色体転座が血液腫瘍だけでなく固形がんでも発見されている.2007年に，NSCLCの一部で2番染色体内の転座により，EML4-ALK融合遺伝子が生じ，チロシンキナーゼの一種であるALKが，活性化されて直接発がんを誘導するドライバー変異であることが示された.これは，NSCLCにおけるはじめての染色体転座の発見であった.また，臨床的にも，クリゾチニブがALK転座を有するNSCLC患者に対して著明な有効性を示したことが,NSCLCにおけるROS1やRETのような新たな融合遺伝子の発見に繫がったといえる.ALK, ROS1，RETの融合キナーゼを持つNSCLCは，若年者，非喫煙者または軽度喫煙者に多く，予後が比較的よいという特徴があることも明らかになった.