ВЛИЯНИЕ МУТАЦИЙ Arg91Gly И Glul39del В БЕТА-ТРОПОМИОЗИНЕ, СВЯЗАННЫХ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ МИОПАТИЕЙ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ ЧЕЛОВЕКА, НА АКТИН-МИОЗИНОВОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

摘要

В основе некоторых наследственных заболеваний мышечной ткани человека лежат структурные изменения белков сократительного аппарата мышечного волокна и нарушение их функции вследствие точечных мутаций в этих белках. Одними из таких заболеваний являются кэп-миопатия и дистальный арт-рогрипоз, которые могут быть связаны с мутациями тропомиозина. Так, делеция глутаминовой кислоты в позиции 139 р-тропомиозина приводит к развитию кэп-миопатии, а замена аргинина в позиции 91 на глицин в этом белке — к дистальному артрогрипозу. Для того чтобы понять, какмутации Arg91Gly и GluJ39del нарушают согласованную работу сократительной системы мышечного волокна, были получены рекомбинантные формы Р-тропомиозина человека (дикого типа и содержащие мутации) и встроены в тонкие нити теневого мышечного волокна. Флуоресцентные зонды 1,5-IAEDANS или ФИТЦ-фаллои-дин были специфически связаны соответственно с Cys707 субфрагмента-1 миозина и тремя соседними мономерами актина. С помощью методаполяризационной микрофлуориметрии были получены данные о пространственной организации актина и миозина при моделировании различных состояний АТФазно-го цикла (в присутствии АДФ, АТФ и в отсутствие нуклеотида) при низкой и высокой концентрациях ионов кальция. Оказалось, чтообе мутации влияют на конформационные перестройки актина и головок миозина в цикле гидролиза АТФ, что может быть вызвано аномальным поведением тропомиозина в процессе регуляции. Обнаруженные изменения в работе сократительной системы мышечного волокна могут являться одной из причин появления мышечной слабости при наследственных миопатиях, ассоциированных с этими мутациями.