γセクレターゼの細胞内輸送および活性を制御するCALMの機能解析

摘要

認知症疾患のうち最も代表的な疾患がアルツハイマー病（AD）である1)。その発症機構においては，大脳皮質内の老人斑の沈着が深く関与している。老人斑の主要構成成分はAβ（amyloid-β protein）であり，前駆体タンパク質であるAPP (amyloid precursor protein)の細胞外?内腔側から膜貫通領域に相当する40ないし42アミノ酸のポリぺプチド（それぞれAβ40, Aβ42と呼称）である。AβはAPPがβセクレターゼ，γセクレターゼと呼ばれるプロテアーゼにより連続したニ段階の切断（βおよびγ切断）を受けて分泌されるが（図1), γセクレターゼによる切断によって生じるC末端長には多様性が見られる。特にAβ42の凝集性が著しく高く，AD患者脳においてAβ42が優位に早期から蓄積を開始する。また優性遺伝形式を示す早期発症型家族性ADが，APPおよびプレセニリン遺伝子上の点突然変異に連鎖し，またほぼすべての変異がAβ42産生またはAβそのものの凝集を促進する。γセクレターゼは，通常疎水性領域に存在する膜貫通領域を基質として膜内配列切断を行う特殊なタンパク質分解酵素である2)。その分子実体としては活性中心サブユニットであるプレセニリンの他，ニカストリン，Aph-1, Pen-2の4つのサブユニットから成る膜タンパク質複合体である。これら4つのサブユニットが組み上がった膜タンパク質複合体のみが活性型γセクレターゼとして細胞表面膜へ輸送されることは知られていたが，その輸送の制御機構と活性の相関についてはいまだに不明な点が多い。