モデル動物から推察する治療抵抗性うつ病の病態および今後の治療薬

摘要

要約：抗うつ薬による薬物治療はうつ病治療の重要な治療法であり，多くのうつ病患者の治療に貢献している. しかしながら，十分な治療を行っても，うつ症状の改善を見ない治療抵抗性うつ病の存在が問題とされている.このうつ病は中枢神経系の異常のみならず，視床下部-下垂体-副腎皮質（hypothalamic-pituitary-adrenal axis: HPA)系の機能異常を含む中枢神経系-内分泌系の機能異常が深く関与しているといわれている.我々はこのHPA系の機能亢進に着目し，ACTH反復投与によるHPA系機能亢進モデルを作製し，治療抵抗性うつ病の動物モデルとしての有用性を検討している.また，最近ではうつ病の病態には脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotropic factor: BDNF)と呼ばれる神経栄養因子が関与し，BDNFがうつ病治療のバイォマーカーや創薬のタ― ゲット因子として期待されている.我々の検討でACTH反復投与ラッ卜はBDNFmRNA量の減少を認め，うつ病の病態にもBDNFの関与が考えられる.さらに，抗うつ薬の作用機序として注目されているのが，海馬神経新生(neurogenesis)の促進作用である.抗うつ薬はその神経新生を促進し，神経新生を阻害しておくと抗うつ効果は抑制されることが報告されてきた.ACTH反復投与ラットは神経細胞の新生が抑制されており，うつ病の病態像の一部を反映していると考えられた.また，これまでの抗うつ薬の作用機序として考えられているモノアミン再取り込み阻害作用とは異なり，既存の薬剤（リチウム）の標的因子探索研究から，特異的な酵素（glycogen synthase kinase-3betaGSK3beta)の関与が明らかとなり，その標的因子の調節が抗うつ効果に寄与していることも明らかになりつつある.