喫煙者，非喫煙者肺がhにおけるドライバー遺伝子異常の差異と発生機序

摘要

肺がh，特に肺腺がhでは，EGFR，KRAS遺伝子変異，ALK，RET，ROS1遺伝子融合が，がh化を直接進めるドライバー変異であることが明らかになっている．それぞれの遺伝子異常は喫煙者?非喫煙者ともにみられるが，KRAS変異は喫煙者に，EGFR遺伝子変異，ALK，RET，ROS1遺伝子融合は，非喫煙者や軽度喫煙者に多く認められる傾向がある．このことは，遺伝子異常の発生機序には，喫煙によるものと，喫煙以外のものによるものが混在することを示している．遺伝子変異については，次世代シークエンサーを用いた大規模変異解析で，喫煙との関係が明らかになっている．喫煙者では，クロマチン制御遺伝子群など数多くの変異が生じているものの，分子標的治療の対象となるがh遺伝子の活性化変異が少なく，今後の治療法開発に大きな課題となる．一方，遺伝子融合についてはその発生機序は不明なままである．私達は，遺伝子融合を生じさせる染色体転座?逆位のゲノム切断点結合部の構造を解析することで，特定のゲノム部位がDNA切断の標的となり，2つの修復機構による誤修復が，遺伝子融合発生の原因となることを突き止めている．また，肺がhにおけるRET融合切断点集中領域は，チェルノブイリ放射線事故後に生じた甲状腺がhにおけるRET融合切断点集中領域と同じであることから，ゲノム上にはDNA損傷に感受性の領域が存在する可能性がある．一方，誤修復を引き起こす修復機構は両がhで異なるようであり，DNA損傷の種類により，発生機構が異なることも示唆される．本講演では，喫煙者，非喫煙者肺がhにおけるドライバー遺伝子異常の差異とその発生機序について，発表者の日本人肺腺がhゲノム解析データを中心に発表し，議論の場としたい．