疎水性タグを用いた液相べプチド合成とその応用展開'トレードオフ'からの脱却を実現する次世代型の医薬品候補化合物の合成

摘要

慣習として，分子の大小は"高低"で表す.大きなも のが"高分子"，小さなものが"低分子''である.両者の間に明確な線引きはないものの，一般的には分子量500 程度までの化合物が低分子，数万以上の化合物が高分子 といった認識ではないだろうカゝ.農芸化学が広く研究の 対象としてきたタンパク質，核酸，そして糖鎖はいずれ も生体"高分子"であり，特に大きなものでは分子量が 数百万にも及ぶ.一方で，低分子と高分子の境目にあた る分子量500から数千程度の化合物はいわば両者の中間 のサイズであり，最近になってこれらを"中分子"と呼 ぶことが定着してきた.この用語は主として創薬研究の 分野で用いられているものであり，従来の低分子医薬お よび近年研究開発が盛hな抗体（高分子）医薬に対する 第三の医薬品候補化合物群として大きな注目を集めてい る.現在では有機化学の発展によって低分子医薬であれ ば（ほぼ）自由自在な分子設計、合成が可能であり/こ のような化学合成技術は医薬品の大量供給にも貢献して いる.しかしながら，医薬品とはそもそも生体高分子と の相互作用によつて活性を発現することが期待される化 合物であり，コンホメーシヨンの自由度に乏しい低分子 では"選択性"に限界があることは明白である.一方で， 抗原に合わせてオーダーメイドかつ三次元的に作られた 抗体であれば，低分子医薬と比べてその作用に圧倒的な "特異性"が得られる.しかしながら，分子量が数十万と もなるともはや有機化学の手におえるものではなく，製造には遺伝子工学的な手法が必須となる.詳しくは後述 するが，遺伝子工学的な手法では分子の構造をチュー二 ングすることは困難である.加えて抗体はタンパク質で あるために消化酵素による分解が避けられず，注射薬に 限定されてしまう.このような低分子医薬および抗体医 薬の特性はそれぞれの分子量に起因するものが多いこと から，両者の中間である中分子を創薬候補とすることで 低分子と抗体の利点を併せ持つ次世代の医薬品となるこ とが期待できる，という発想である.そして創薬研究に おける中分子とは，具体的には"小さな"生体高分子， すなわちペプチド，核酸，そして糖（およびこれらの複 合体.誘導体）であることが多い."小さなタンパク質" を意味するべプチドに対して核酸と糖は分子サイズに関 する情報を含hでいないが，ここで対象としているのはあくまでも分子量500から数千程度のオリゴマーまでで あって，いわゆるポリマーではない.いずれの中分子も アミノ酸，ヌクレオチド，そして単糖というモノマー単 位の繰り返しであるため化学合成における基本戦略にも 共通点が多いが，ここからは筆者らが特に研究開発を進 めてきたべプチドに焦点を当てて話を進めたい.