直鎖状ポリュビキチン鎖生成酵素LUBACの阻害剤開発疾患治療からLUBACの新たな機能解明まで

摘要

ュビキチンはすべての真核生物に存在する76アミノ 酸から構成される小球状タンパク質であり，基質タンパ ク質に結合することでプロテアソーム依存的な分解に導 く因子として広く知られている.しかし，近年の研究に より，ュビキチンの機能はタンパク質の分解のみにとど まらず，多彩な様式でタンパク質の機能を調節する翻訳 後修飾系であると認識されている.多くの場合，ュビキ チンはポリマーであるポリュビキチン鎖としてタンパク 質に結合することでその機能を制御するが，細胞内には 多様な種類のュビキチン鎖が存在しており，その種類に よってタンパク質の制御様式が異なると考えられてい る.これまで，ュビキチン鎖はュビキチン分子内に7個 存在するリジン残基のいずれかのE-ァミノ基と，ほかの ュビキチンのC末端グリシン残基の力ルボキシ基との結 合により形成されると考えられてきた力、本稿のトピッ クである「直鎖状ポリュビキチン鎖」は，ュビキチンの リジン残基ではなく N末端のメチォニン残基のct-ァミノ 基を介して形成されるポリュビキチン鎖であり，HOIL-1L (heme-oxiaized IRP2 ubiquitin ligase 1L), HOIP (HOIL-lL-interacting protein), SHARPIN (shank-associatedRH domain-interacting protein)の3種のサブュ ニットカ、ら構成されるlinear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC)ュビキチンリガーゼにより特異的 に生成される. LUBACによる直鎖状ポリュビキチ ン鎖生成は，免疫応答のみならず，過剰活性化が発がh に関与することが知られている転写因子NF-kappaB (nuclear factor of kB)の活性化や，細胞死抑制に開与するこ とが示されている<2'.加えて，LUBACの活性亢進はマウス骨肉種の肺転移やある種のヒトB細胞リンパ腫の 発症,汎用されている抗がh剤シスブラチンへの耐性 に関与することなどが報告されており，LUBACは有 力な抗がh剤のターゲットであると考えられる.