ИЗУЧЕНИЕ АГОНИСТИЧЕСКОГО И АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОГЕСТЕРОНА В РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА В ПРОГЕСТЕРОНА ЧЕЛОВЕКА В ДРОЖЖЕВОЙ МОДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ

摘要

Поиск избирательных агонистов и антагонистов прогестерона, осуществляющих свое действие преимущественно через одну из изоформ ядерных рецепторов прогестерона, необходим для создания препаратов узконаправленного тканеспецифичного действия в гинекологии и противораковой терапии. В работе исследовали 14 прогестинов, содержащих 16α, 17α-циклоалкановый фрагмент и принадлежащих к серии прегна-D_6- и прегна-D_з-пентаранов и двух 3-дезоксопроизводных 19-гидроксипрогестерона, в отношении их способности регулировать транскрипционную активность изоформы В ядерного рецептора прогестерона человека (PR-В), экспрессируемого в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Транскрипционная активность рецептора оценивалась по уровню экспрессии репортерного гена р-галактозидазы с гормончувствительным элементом в промоторе. Среди изученных соединений два оказались полными агонистами прогестерона, четыре — частичными агонистами, одно соединение проявляло как частичную агонистическую, так и частичную антагонистическую активность, одно — только частичную антагонистическую активность, восемь соединений оказались неактивными в данной модельной системе. Таким образом, изменения структуры пентарана, заключающиеся во введении дополнительной двойной связи в кольца А и/или В или модификации в 6-й позиции молекулы в сочетании с упомянутыми дополнительными двойными связями меняют активность соединения с полной агонистической на частичную и смешанную активность, что делает их возможными селективными модуляторами классического рецептора прогестерона. 5αН-, 5βН- и 3-гидрокси-пентараны теряли способность регулировать активность PR-В. Оба 3-дезоксосоединения, являющиеся селективными лигандами мембранных рецепторов прогестерона, не влияли на активность PR-B.