МЕХАНИЗМЫ БЛОКАДЫ ИОННЫХ КАНАЛОВ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ: ПАРАДОКС 9-АМИНОАКРИДИНА

摘要

Среди блокаторов ионных каналов глутаматиых рецепторов ИМТОА-типа 9-аминоа.кридин и такрин выделяются тем, что их связывание препятствует закрытию блокированного канала и последующей диссоциации агониста. Особенности структуры аминоакридиновых производных, определяющие данный механизм блокады, остаются неизвестными. В данной работе исследовали действие дикатионио-го аналога 9-аминоакридина и ряда других трициклических соединений на NМ^А-рецепторы пирамидных нейронов гиппокампа крысы. Все исследованные соединения являются потенциалозависимы-ми блокаторами ЫМОА-каиалов и при потенциале фиксации -80 мВ имеют величины ИК5() в пределах 1-50 мкМ. Дикатионные производные демонстрируют такую же гготенциалозависимость блокады, как и монокатионные. Как моно-, так и дикатиоиные трициклические соединения являются слабыми блокаторами каналов АМРА-типа. Эти особенности отличают их от производных адаман-тана, фенилциклогексила и др., для которых было показано, что дикатиоиные производные обладают более выраженной потенциалозависимостыо блокады ИМОА-канала и эффективно блокируют АМРА-каналы. Трициклические соединения и дикатионные аналоги 9-аминоакридина отличаются от 9-аминоакридина по механизму действия, поскольку не препятствуют закрытию блокированного канала. Сделан вывод о том, что сайт связывания 9-аминоакридина обладает специфическими характеристиками и высокой избирательностью по отношению к структуре лиганда.