PARP阻害剤と癌治療

摘要

poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)は，nicotinamide adenine dinucleotide (NAD~+)を基質として，生体高分子のpoly (ADP-ribose)を標的蛋白に結合させる。PARPは，この反応を介してDNA損傷の検出および修復，クロマチン修飾，転写制御，エネルギー代謝と細胞死誘導など，多くの分子機能や細胞機能における重要な役割を果たしている。近年， PARPが癌治療の分子標的としての可能性に注目が集まり，新しい抗癌剤としてFARP阻害剤(poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor)の早期臨床試験が開始されている。PARP1は塩基除去修復によって，一本鎖切断を修復する。PARP1を阻害すると一本鎖切断は修復されないが，その損傷は二本鎖切断へと変化し，相同組換え(HR)によって修復される。しかし，BRCA1またはBRCA2の欠損細胞のように相同組み換え修復が行えない細胞においてPARP機能を阻害すると，高度のゲノム不安定性が生じ死に至る(synthetic lethality)。この知見に基づき，遺伝学的にPARP阻害剤に感受性をもつであろうと推測される腫瘍に対して，PARP阻害剤による治療法開発が進められ，BRCA1またはBRCA2が不活化された細胞に対して，PARP阻害剤を単独で投与したところ高い感受性が得られたことが報告された。さらにBRCA変異陽性乳癌に対し， PARP1阻害剤と他の抗癌剤(carboplatin, gemcitabineなど)との併用療法を行い，良好な結果が示され，現在PARP阻害剤とDNA損傷作用を有する薬剤との併用による抗癌剤治療の臨床試験が進められている。