Urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor in thyroid neoplasms: a cytosol study

摘要

ZIEL DER STUDIE: Erhöhte Konzentrationen des Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivators (uPA) und seines Inhibitors (PAI 1) sind bei einer Reihe von malignen Erkrankungen mit einer schlechten Prognose verbunden. Entsprechend immunhistochemischer Messungen werden uPA und PAI 1 von den meisten Schilddrüsenkarzinomen exprimiert. Es konnte allerdings kein Zusammenhang zwischen der Expression dieser Substanzen und klinisch-pathologischen Parametern gefunden werden. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die klinische Relevanz der Expression von uPA und PAI 1 bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinom zu untersuchen. PATIENTEN UND METHODEN: Die Konzentrationen von uPA und PAI 1 wurden in gepaarten Cytosol-Proben von Tumoren und normalen Gewebe der Schilddrüse mittels ELISA gemessen und mit den bekannten prognostischen Faktoren korreliert. ERGEBNISSE: Sowohl die uPA als auch die PAI 1 Konzentrationen waren in malignen Schilddrüsentumoren (uPA: 1,342 ± 2,944; PAI 1: 17,615 ± 31,933 ng/mg Protein) signifikant höher als im normalen Schilddrüsengewebe (uPA: 0.002 + 0,009 p = 0,011; PAI 1: 2,333 + 0,338 ng/mg Protein, p = 0,001). Es bestand eine positive Korrelation zwischen beiden Proteinen. Die Konzentrationen dieser Proteine waren in benignen Tumoren im Vergleich zu den Konzentrationen im Normalgewebe nicht unterschiedlich. Bei den verschiedenen histologischen Stadien gab es für die Konzentrationen beider Proteine signifikante Unterschiede (uPA: p = 0,024 und PAI 1: p = 0,017) im Sinne von höheren Werten bei höheren Tumorstadien (Grad 1: uPA: 0,116 + 0,247 und PAI 1: 4,802 + 1,151 ng/mg Protein). Die niedrigsten Werte wurden in Adenomen (uPA: 0,013 + 0,025 und PAI 1: 2,785 + 1.069 ng/mg Protein) – die höchsten Werte in anaplastischen Karzinomen (uPA: 8,45 ± 2,192 und PAI-1: 94,65 ± 59,468 ng/mg Protein) gemessen. uPA und PAI 1 waren bei den anaplastischen Karzinomen im Vergleich zu den gut differenzierten Karzinomen signifikant höher (uPA p = 0,014 und PAI-1 p = 0,026). Weiters wurden in Abhängigkeit von folgenden Faktoren signifikante Unterschiede beobachtet: extrathyreoidale Invasion (uPA p = 0,019 und PAI-1 p = 0,009), entfernte Metastasen (uPA p = 0,006 und PAI-1 p = 0,003), Tumorgröße mehr als 1 cm (uPA: p = 0,009 und PAI-1 p = 0,035). Der Vergleich von multizentrischen Tumoren mit solitären Tumoren (p = 0,012) ergab ebenso wie der Vergleich von Patienten mit und ohne Lymphknotenmetastasen (p = 0,042) nur für PAI-1 signifikant höhere Werte. Keine signifikanten Unterschiede wurden in Abhängigkeit vom Alter (unter/über 40 Jahre) beobachtet. Die Analyse der Überlebensrate ergab eine signifikante Bedeutung beider Proteine in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (38,84 vs. 3.67 Monate für Patienten mit jeweils hohen bzw. niedrigen uPA Konzentrationen p < 0.001; 38.2 vs. 12 Monate für Patienten mit jeweils hohen bzw. niedrigen PAI 1 Konzentrationen; p = 0,012). SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Korrelation von hohen uPA und PAI 1 Konzentrationen mit den bekannten Prognosefaktoren für einen schlechteren Verlauf und für ein progressionsfreies Überleben bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs zeigen, dass diese Proteine ein nützlicher zusätzlicher prognostischer Parameter bei dieser Erkrankung sein könnten.