Zukunft der Therapie mit Methotrexat und anderen Folatinhibitoren

摘要

Aufgrund seiner guten Wirksamkeit und Vertr?glichkeit ist Methotrexat (MTX) seit vielen Jahren weltweit das wichtigste DMARD zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA). Das Wirkprinzip der Folatinhibition geh?rt damit zu den wesentlichen Pfeilern der Therapie dieser Erkrankung. Die letzten Jahre haben neue Erkenntnisse zur Pharmakologie und dem Wirkmechanismus von MTX erbracht. Dadurch scheint es nun m?glich, Folatinhibitoren gezielt weiterzuentwickeln, um die Wirksamkeit und Wirkspezifit?t zu verbessern. Die Polyglutamierung des Medikaments, ein Stoffwechselschritt der sowohl für die therapeutische Wirkung als auch für hepatische Nebenwirkungen von MTX ein wichtige Rolle zu spielen scheint, ist dabei ein m?glicher Ansatzpunkt. Darüber hinaus k?nnen Methoden des ?targeted drug delivery“, also der gezielten Wirkstoffanreicherung in der Entzündung, die Effizienz der Therapie verbessern und gleichzeitig die Toxizit?t reduzieren. In pr?klinischer Erprobung sind Albumin-gekoppeltes und liposomal konjugiertes MTX, welche beide im Tiermodell wirksamer als MTX die Entzündung hemmen. Die Erkenntnis, dass aktivierte synoviale Makrophagen den β-Folatrezeptor (β-FR) vermehrt exprimieren und dass MTX über diesen Aufnahmeweg wirksam werden kann, erm?glicht Ans?tze für die Entwicklung von β-FR-spezifischen Folatinhibitoren mit weitgehender Spezifit?t für diese pathophysiologisch wichtige Zellpopulation.