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【24h】

A Three-dimensional Ex Vivo Viability Assay Reveals a Strong Correlation Between Response to Targeted Inhibitors and Mutation Status in Melanoma Lymph Node Metastases

机译:三维体外生存力分析揭示了针对靶向抑制剂的反应与黑色素瘤淋巴结转移突变状态之间的强相关性

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摘要

Although clinical management of melanoma has changed considerably in recent years, intrinsic treatment resistance remains a severe problem and strategies to design personal treatment regimens are highly warranted. We have applied a three-dimensional (3D)ex vivodrug efficacy assay, exposing disaggregated cells from 38 freshly harvested melanoma lymph node metastases and 21 patient derived xenografts (PDXs) to clinical relevant drugs for 7 days, and examined its potential to evaluate therapy response. A strong association between Vemurafenib response and BRAF mutation status was achieved (P?
机译:尽管近年来黑素瘤的临床管理发生了很大变化,但是内在治疗耐药性仍然是一个严重的问题,因此强烈需要设计个性化治疗方案的策略。我们应用了三维(3D)离体体内药效试验,将来自38个新鲜收获的黑素瘤淋巴结转移灶和21个患者衍生异种移植物(PDXs)的分解细胞暴露于临床相关药物7天,并检查了其评估治疗反应的潜力。维拉非尼反应与BRAF突变状态之间存在很强的联系(P 0.0001),而在一些NRAS突变的肿瘤中发现了增强的生存能力。 BRAF和NRAS突变的肿瘤对MEK抑制剂Cobimetinib的反应相当。根据体内结果,必须重新评估通过常规病理检查诊断为BRAF野生型的两个肿瘤;随后发现一个具有复杂的V600E突变,另一个具有双BRAF突变(V600E / K601 N)。没有发现BRAF抑制剂的耐药机制,但是在两个高反应性肿瘤中发现了PIK3CA和NF1突变。使用来自PDXs的组织和相应的患者肿瘤的离体药物反应之间的一致性表明,PDX模型代表了不确定的肿瘤物质来源,可以允许对多种药物和组合物进行离体评估,以及对潜在分子机制的研究。总之,我们已经建立了一种适用于患者活检组织中肿瘤组织的快速,低成本的体内药物功效测定方法。 3D /球体格式限制了正常相邻细胞的影响,并允许在一周内评估对多种药物的药物敏感性,从而证实了其作为指导临床决策的补充剂的潜力,特别是在识别无反应的患者方面。

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