Beyond structure, to survival: activation of Stat3 by cadherin engagement

摘要

Cells in normal tissues or in tumors have extensive opportunities for adhesion to their neighbors and the importance of cell to cell contact in the study of fundamental cellular processes is beginning to emerge. In this review, we discuss recent evidence of dramatic changes in the activity of an important signal transducer found to be profoundly affected by cell to cell adhesion, the signal transducer and activator of transcription-3 (Stat3). Direct cadherin engagement, growth of cells to postconfluence, or formation of multicellular aggregates were found to induce a striking increase in the levels of Stat3 activity, Rac1/Cdc42, and members of the IL6 receptor family in different settings. This activation was specific to Stat3, in that the levels of the extracellular signal regulated kinase (Erk1/2), a signal transducer often coordinately activated with Stat3 by a number of growth factors or oncogenes, remained unaffected by cell density. Density-dependent Stat3 activation may play a key role in survival, and could contribute to the establishment of cell polarity. It is clear that at any given time the total Stat3 activity levels in a cell are the sum of the effects of cell to cell adhesion plus the conventional Stat3 activating factors present.Les cellules des tissus normaux ou tumoraux ont de multiples opportunités d'adhérer à leurs voisines et l'importance des contacts intercellulaires dans l'étude des processus cellulaires fondamentaux commence à émerger. Dans cet article de synthèse, nous discutons des preuves des changements dramatiques qui surviennent dans l'activité d'un important transducteur de signaux profondément affecté par l'adhésion cellulaire, Stat3 (« signal transducer and activator of transcription-3 »). L'engagement direct des cadhérines, la croissance des cellules en post-confluences ou la formation d'agrégats multicellulaires induisent une augmentation remarquable des niveaux d'activité de Stat3, de Rac1/Cdc42 et des membres de la famille du récepteur de l'IL-6, dans différentes conditions. Cette activation est spécifique à Stat3, car les niveaux de la kinase Erk1/2 (« extracellular signal regulated kinase »), un transducteur de signaux souvent activé de façon coordonnée avec Stat3 par plusieurs facteurs de croissance ou oncogènes, ne sont pas affectés par la densité cellulaire. Cette activation de Stat3 dépendante de la densité pourrait jouer un rôle clé dans la survie et pourrait contribuer à l'établissement de la polarité cellulaire. De toute façon, il est clair qu'à tout moment les niveaux totaux d'activité de Stat3 dans une cellule sont la résultante des effets de l'adhésion cellule-cellule et de ceux des facteurs conventionnels d'activation de Stat3 présents.