Marks to stop the clock: histone modifications and checkpoint regulation in the DNA damage response

摘要

DNA damage from endogenous and exogenous sources occurs throughout the cell cycle. In response to this damage, cells have developed a series of biochemical responses that allow them to recover from DNA damage and prevent mutations from being passed on to daughter cells. An important part of the DNA damage response is the ability to halt the progression of the cell cycle, allowing damaged DNA to be repaired. The cell cycle can be halted at semi-discrete times, called checkpoints, which occur at critical stages during the cell cycle. Recent work in our laboratory and by others has shown the importance of post-translational histone modifications in the DNA damage response. While many histone modifications have been identified that appear to facilitate repair per se, there have been surprisingly few links between these modifications and DNA damage checkpoints. Here, we review how modifications to histone H2A serine 129 (HSA129) and histone H3 lysine 79 (H3K79) contribute to the stimulation of the G₁/S checkpoint. We also discuss recent findings that conflict with the current model of the way methylated H3K79 interacts with the checkpoint adaptor protein Rad9.Les dommages à l'ADN de sources endogènes ou exogènes se produisent tout au long du cycle cellulaire. En réponse à ces dommages, les cellules ont développé une série de réponses biochimiques qui leur permettent de récupérer de ces dommages à l'ADN et qui préviennent que les mutations ne soient transmises aux cellules filles. Une partie importante de la réponse aux dommages à l'ADN est la capacité d'arrêter la progression du cycle cellulaire, permettant au dommage à l'ADN d'être réparé. Le cycle cellulaire peut être arrêté à des moments précis appelés points de contrôle que l'on retrouve à des étapes critiques du cycle cellulaire. Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire et ailleurs ont démontré l'importance des modifications post-traductionnelles des histones en réponse aux dommages à l'ADN. Alors que plusieurs modifications d'histones semblent faciliter intrinsèquement la réparation, on a fait étonnamment peu de liens entre ces modifications et les points de contrôle des dommages à l'ADN. Nous passons ici en revue les façons dont les modifications de la sérine 129 de l'histone H2A (H2AS129) et de la lysine 79 de l'histone H3 (H3K79) contribuent à la stimulation du point de contrôle G₁/S. Nous discutons également des découvertes récentes qui contredisent le modèle actuel d'interaction de H2K79 et la protéine adaptatrice de point de contrôle Rad9.