The energetic implications of uncoupling protein-3 in skeletal muscle

摘要

Despite almost a decade of research since the identification of uncoupling protein-3 (UCP3), the molecular mechanisms and physiological functions of this mitochondrial anion carrier protein are not well understood. Because of its highly selective expression in skeletal muscle and the existence of mitochondrial proton leak in this tissue, early reports proposed that UCP3 caused a basal proton leak and increased thermogenesis. However, gene expression data and results from knockout and overexpression studies indicated that UCP3 does not cause basal proton leak or physiological thermogenesis. UCP3 expression is associated with increases in circulating fatty acids and in fatty acid oxidation (FAO) in muscle. Fatty acids are also well recognized as activators of the prototypic UCP1 in brown adipose tissue. This has led to hypotheses implicating UCP3 in mitochondrial fatty acid translocation. The corresponding hypothesized physiological roles include facilitated FAO and protection from the lipotoxic effects of fatty acids. Recent in vitro studies of physiological increases in UCP3 in muscle cells demonstrate increased FAO, and decreased reactive oxygen species (ROS) production. Detailed mechanistic studies indicate that ROS or lipid by-products of ROS can activate a UCP3-mediated proton leak, which in turn acts in a negative feedback loop to mitigate ROS production. Altogether, UCP3 appears to play roles in muscle FAO and mitigated ROS production. Future studies will need to elucidate the molecular mechanisms underlying increased FAO, as well as the physiological relevance of ROS-activated proton leak.En dépit d'une décennie de recherche depuis l'identification des protéines découplantes UCP3, nous ne connaissons pas bien les mécanismes moléculaires et les fonctions organiques de cette protéine transporteuse d'anion dans la mitochondrie. La très grande spécificité de l'expression dans le muscle squelettique et l'existence de fuite de protons des mitochondries intramusculaires ont permis aux premières études d'émettre l'hypothèse selon laquelle la protéine découplante UCP3 cause une fuite de protons et augmente la thermogenèse. Néanmoins, dans les études sur l'expression des gènes et dans les études portant sur l'inactivation ou sur la surexpression des gènes, la protéine découplante UCP3 ne cause pas la fuite des protons ni la thermogenèse physiologique. L'expression de la protéine découplante UCP3 est associée à l'augmentation de la quantité d'acides gras en circulation et à l'oxydation des acides gras (FAO) dans le muscle. On sait très bien que les acides gras sont des activateurs de protéine découplante prototypique UCP1 dans le tissu adipeux brun, d'où l'hypothèse selon laquelle la protéine découplante UCP3 jouerait un rôle dans la translocation des acides gras dans la mitochondrie et, à un niveau physiologique, faciliterait la FAO et offrirait une protection contre les effets lipotoxiques des acides gras. D'après des récentes études in vitro, l'augmentation physiologique de la quantité de protéines découplantes UCP3 dans les cellules musculaires augmente la FAO et diminue la production des espèces oxygénées radicalaires (ROS). Les études poussées sur les mécanismes indiquent que les ROS ou les sous-produits lipidiques peuvent activer la fuite de protons assistée par les protéines découplantes UCP3 ce qui crée une boucle de rétroaction négative et limite la production de ROS. Globalement, les protéines découplantes UCP3 joueraient un rôle dans la FAO intramusculaire et dans la diminution de la production de ROS. Les prochaines études devraient tenter d'élucider les mécanismes moléculaires à la base de l'augmentation de la FAO et d'expliquer le bien-fondé de la fuite de protons activée par les ROS.