21-hydroxylase deficiency: an exemplary model of the contribution of molecular biology in the understanding and management of the disease

摘要

Congenital adrenal hyperplasia (CAh) is a family of autosomal recessive disorders caused by mutations in genes encoding the enzymes involved in one of the various steps of adrenal steroid synthesis. Steroid 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) is responsible for over 95% of the 5 forms of CAH, and results due to enzymatic defect owing to mutation in the CYP21 gene. The disease has two major clinical presentations. The "classical" form is severe, and divided into a salt wasting (SW) and simple virilizing (SV) subgroups. In both, affected female fetuses undergo virilization of the external genitalia prenatally and present at birth with sexual ambiguity. In addition, in both sexes infants with SW CAM are at risk of life-threatening adrenal crisis without treatment. This is why it is so important to make a diagnosis and to counsel the families. The diagnosis is easy by measuring the plasma levels of 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) in antenatal (amniotic fluid), or perinatal samples (peripheral blood). Confirmation by molecular genetic analysis is advised. The second form of 21-OHD is called "non classical" because the presentation is much less severe and the onset of clinical expression occurs long after birth, often in the peripubertal period, as non-specific symptoms of hyperandrogeny. The unambiguous diagnosis of the latter requires a simple short ACTH test, with the measurement of 17-OHP at 60 min.%L'hyperplasie surrénale congénitale(CAH) correspond à une famille de maladies auto-somales récessives ayant pour origine une mutation de gènes codant des enzymes participant à l'une des diverses étapes de la synthèse des stéroïdes surénaliens. Le déficit en stéroïde 21-hydroxylase (21-OHD) est responsable de plus de 95 p. 100 des cinq formes de CAH et résulte d'un déficit enzymatique par mutation du gène CYP21. Il existe deux présentations cliniques principales. La forme « classique » est sévère avec deux sous groupes de « sait wasting » (SW) et virilisants (SV). Dans les deux, le foetus féminin présente une virilisation des organes génitaux externes avec ambiguïté sexuelle à la naissance. Chez les deux sexes, il existe un risque vital dans la forme SW de CAH en cas de crise surénalienne. Le diagnostic anténatal est facilité par le dosage de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le liquide amniotique ou après la naissance dans le sang périphérique. Une confirmation par analyse génétique est conseillée. La deuxième forme de 21-OHD, appelée « non classique » est moins sévère et le début des symptômes non spécifiques d'hyperandrogénie survient plus tard après la naissance, souvent au cours de la puberté. Un test à l'ACTH avec mesure du 17-OHP à 60 minuties permet le diagnostic. Dans les deux formes, une mutation du gène CYP21, que l'on peut identifier par des techniques de biologie moléculaire, est responsable. Il existe une bonne corrélation génotype-phénotype en raison du niveau variable de l'activité enzymatique résiduelle du 21-hydroxylase. Les formes SW, SV et NC sont associées à des mutations distinctes ou à l'association de mutations.