真菌对唑类抗真菌药物的耐受机制

摘要

唑类抗真菌药物广泛用于临床和农业.唑类药物通过与羊毛甾醇14α-去甲基化酶(Erg 11p/Cyp51)结合,抑制麦角甾醇合成,同时导致有毒甾醇积累.真菌可快速在转录水平上对唑类药物胁迫作出响应而导致耐药性,尤其是唑类药物外排泵基因和麦角甾醇合成相关基因表达的上调.农业和临床上绝大多数唑类药物耐药菌株的形成都是由麦角甾醇合成基因和唑类药物外排泵表达的变化或是突变所致.一些转录因子(如Pdr1p、Pdr3p、Upc2p、Yap1p、Tac1p、Mrr1p、CCG-8)和信号通路(如cAMP途径、PKC-MAPK途径、HOG MAPK途径、钙调磷酸酶途径)均参与对药物外排泵基因和麦角甾醇合成基因等的调控,影响唑类药物耐药性.针对于这些调控因子设计的抑制剂将有助于提高唑类药物的治疗效果.本文概述了唑类药物的抑菌机制、真菌对唑类药物耐药性形成的原因、真菌对唑类药物适应性响应机理,并对未来此领域的热点和方向进行了展望.