缺氧性肺动脉高压大鼠肺组织丝裂原活化蛋白激酶、磷酸肌醇3-激酶和缺氧诱导因子2a表达的变化

摘要

目的探讨大鼠低氧性肺动脉高压（HPH）形成过程中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇3-激酶（P13K）和缺氧诱导因子2a（HIF-2ct）表达的变化。方法40只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组和低氧3天、7天、14天、2l天组（H3、H7、H14、H21组），每组8只，低氧组复制HPH大鼠模型。测各组大鼠平均肺动脉压（mPAP）、右心室肥大指数（RVHI）、管壁面积与血管总面积比值（WA％）、管腔面积与血管总面积比值（LA％）；免疫组织化学或Westernblot检测磷酸化ERK（p-ERK）、磷酸化JNK（p-JNK）、磷酸化P38（p-P38）、磷酸化Akt（P-Akt）；原位杂交和免疫组织化学检测HIF-2仪的表达。结果与对照组比较，m组大鼠mPAP开始上升（P〈0．05），H14组达高水平并维持于此水平。缺氧14天后出现肺血管重塑，RVHI改变。与对照组比较，P-ERK和P-Akt在H3组表达上升（P〈0．05），且在H3组、H7组、H14组和H21组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性。而P-P38、P-JNK蛋白在对照组与低氧组表达均不明显。HIF-2dmRNA在对照组表达弱阳性，在H14组表达升高。HIF-2ct蛋白在对照组表达不明显，H7组表达达高峰，H14组和H21组维持在高水平。相关分析表明P-ERK和P-Akt均与HIF-20r蛋白（内膜）和mPAP、RVHI呈正相关（P〈0．01）。结论P-ERK、P-Akt与HIF-20r均在大鼠HPH的发病机制中发挥作用。P-ERK和P-Akt可能通过在蛋白表达水平上调HIF-2d，进而上调下游目标基因，从而参与HPH发生发展。