癌症中p53失活的分子机制和靶向p53的抗癌药物研究进展

摘要

肿瘤抑制因子p53主要作为转录因子发挥作用.当细胞受到诸如缺氧、DNA损伤等胁迫时,p53蛋白迅速在细胞内积聚并激活,从而调控一系列基因的转录,导致细胞周期停顿、凋亡或衰老,避免细胞癌化.p53功能的失活往往导致癌症发生.编码p53蛋白的TP53基因的突变是p53失活的主要方式.突变型p53不仅失去抑癌作用,而且还具有显性负效应,并获得致癌的新功能.其次,野生型p53的功能还受到相互作用蛋白质或非编码RNA的调控,p53正调控因子的下调或/和负调控因子的上调可以导致野生型p53蛋白功能的失活.p53是一个重要的癌症药物靶点,许多研究证实可通过恢复突变型p53的正常功能、降解突变型p53蛋白或者增强野生型p53蛋白的稳定性和活性,达到治疗癌症的目标.本文在对癌症数据库和蛋白质相互作用数据库进行挖掘分析的基础上,综述了 TP53基因的突变、p53相互作用蛋白和非编码RNA对p53功能的影响,并介绍了靶向p53的抗癌药物开发现状,可为p53研究和靶向p53的抗癌药物的开发提供参考.