基于结合药物代谢动力学-药效动力学大鼠模型的小檗碱干预脓毒症肠损伤量效关系研究

摘要

目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于不同时间点获得血浆样本,运用高效液相色谱法测定小檗碱血浆浓度并绘制药时曲线,同时通过酶联免疫法检测血浆样本中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平,获得时效曲线。采用房室模型对小檗碱的PK参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的PK参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立小檗碱的PK-PD模型。结果与假手术组相比,模型组大鼠中小檗碱药峰浓度(peak concentration,C_(max))(1.8±0.1)mg/L、血药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)(27.1±2.6)h·mg/L明显增大(P<0.05),并可使LPS(0.5±0.006)ng/ml、DAO(5.2±0.079)ng/ml显著降低(P<0.05)。模型组中,当以LPS为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=0.4+(0.4×药物浓度)/(药物浓度+3.1)。以DAO为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=4.3+(1.3×药物浓度)/(药物浓度+0.2)。结论本文构建的小檗碱PK-PD模型可进行小檗碱血浆浓度和肠损伤指标的相互推算,阐明了小檗碱抑制脓毒症肠损伤的药效物质基础。