腹腔镜对比开腹胰十二指肠切除治疗胰腺或壶腹部周围肿瘤的多中心、患者单盲、随机对照2/3期临床研究(LEOPARD-2)

摘要

目的与开腹胰十二指肠切除相比,腹腔镜胰十二指肠切除可能有助于患者术后快速康复。然而,腹腔镜胰十二指肠切除手术操作复杂,学习曲线较长,可能存在增加手术风险的担忧也备受关注。本次研究的目的,进一步评估腹腔镜胰十二指肠切除能否缩短患者术后功能康复的时间。方法本次研究是多中心,患者单盲,平行分组、随机对照2/3期临床研究。主要研究单位包括荷兰四家中心,每家中心的年胰十二指肠切除量超过20例,手术医师接受过完整的腹腔镜胰十二指肠切除训练,并在本研究实施前完成至少20例腹腔镜胰十二指肠切除的经验。患者选择为需要行胰十二指肠切除的良性、交界性或恶性病变,没有血管受侵犯的征象。随机分组采用一个中心网络支持系统,按1∶1比例分配进入腹腔镜或开放胰十二指肠切除组。随机分组时纳入的分层因素包括年手术量,术前估算的胰瘘风险等级。患者采用单盲分配入组。2期临床研究的主要目的,评估腹腔镜胰十二指肠切除的安全性,包括手术并发症发生率和死亡率。3期临床研究初步目的为评估术后功能恢复的时间,功能恢复的判断主要通过以下几个指标:仅通过口服止痛药就能达到充分镇痛;独立活动;经口营养能够维持每日所需能量的50%以上;无需静脉输液;无感染迹象(体温<38.5℃)。本研究在Trialregister. nl上进行注册,注册号:NTR5689。结果自2016年5月至12月20号,42例患者进入2期随机研究。2例没有接受手术治疗被排除在外。腹腔镜切除组20例患者,3例(15%)于术后90天内死亡,而开腹手术组20患者无术后90天内死亡病例发生。基于2期研究的安全监测数据,研究委员会同意后续自2017年1月31号至11月14号的3期研究。63例患者随机进入3期临床研究,4例患者没有接受手术治疗被排除。结合2期研究资料,共计随机纳入的105例患者中99例接受手术治疗,结果显示,腹腔镜胰十二指肠切除组,术后90天因并发症导致的死亡率高达10%(5/50例),而开腹胰十二指肠切除组为2%(1/49例)。鉴于腹腔镜胰十二指肠切除组明显增高的死亡风险,研究委员会提前终止了本项研究。术后功能恢复时间的观察结果为,腹腔镜胰十二指肠切除组的中位时间为10天(95%CI:5~15天),而开腹胰十二指肠切除组为8天(95%CI:7~9天),两组比较无统计学差异(log-rank P=0.80)。腹腔镜胰十二指肠切除组术后发生Clavien-DindoⅢ级以上并发症发生率为50%(25/50例),而开腹组为39%(19/49例),相对危险度RR为1.29 (95%CI:0.82~2.02;P=0.26)。术后B/C级胰漏发生率比较,腹腔胰十二指肠切除组对比开腹组为14(28%) vs 12(24%),相对危险度RR为1.14(95%CI:0.59~2.22;P=0.69)。解释:尽管腹腔镜胰十二指肠切除导致的高死亡风险没有达到统计学意义,术后功能恢复的时间也没有明显差异,安全问题仍是出乎意料和令人担忧。况且,所有参加研究的手术医师每年胰十二指肠切除量超过20例,且经过特定的腹腔镜胰十二指肠切除训练。手术经验,学习曲线以及年手术量可能是影响手术结果的重要因素,在未来研究中应重点关注这些问题。(本研究没有得出预期结论,只是对研究结果进行一个解释作为结论)。