T淋巴细胞激活与凋亡的信号转导及其分子机制

摘要

研究发现．人T淋巴细胞抗原受体复合物(TCR／CD3)中，TCR负责接受抗原刺激，CD3负责转导抗原刺激信号。抗TCR或抗CD3抗体的刺激不仅可以激活T淋巴细胞，也可以导致胸腺细胞、激活后的或转化的T淋巴细胞凋亡．但其分子机制和信号转导途径还不清楚。本文着重介绍了近年来这方面的研究工作进展。首先，利用人CD3ε过量表达的转基因小鼠发现，CD3ε分子的过量表达可阻断胎鼠的胸腺细胞发育，而在小鼠出生后，促进小鼠胸腺细胞的凋亡。随着年龄增加，胸腺细胞凋亡的数目增多。进而采用基因定点突变和基因转移等分子生物学研究技术，构建了CD8胞外区与跨膜区和CD3ε胞内区的融合分子及其突变分子，转染CD8-的T淋巴细胞后，建立了细胞凋亡模型。利用此细胞凋亡模型，发现T细胞激活和凋亡的信号转导均是通过CD3ε分子的胞内区免疫酪氨酸受体激活基序(ITAM)中的2个酪氨酸转导的，其中任何1个或2个酪氨酸突变，均可阻断细胞信号的转导；在T细胞凋亡的过程中，立早基因Nur77和细胞凋亡基因fas表达显著增加，但未发现fas配体表达增加；在T细胞激活过程中，3—磷脂酰肌醇激活P85α亚基与CD3ε—ITAM中的2个酪氨酸特异性地结合，其中任何1个酪氨酸突变，均大大减低P85α与CD3ε—ITAM的结合能力；使用合成的CD3ε—ITAM多肽及其酪氨酸突变了的突变体进一步证明P85α与CD3ε—ITAM的结合是特异的，从而在单个氨基酸的水平上为TCR／CD3介导的细胞激活与凋亡的分子机制研究增加了新的资料。