TAS－102治疗难治性结直肠癌的随机对照临床研究

摘要

背景与目的 TAS－102是一个全新的核苷类抗肿瘤药物，由三氟尿苷和盐酸硫脲嘧啶组成。三氟尿苷是TAS－102的活性成分，可直接与癌细胞DNA 结合，导致DNA 功能失常。口服三氟尿苷后，绝大部分被降解为非活性形式，盐酸硫脲嘧啶具有抗血管生成的作用，可防止三氟尿苷降解。早期在日本进行的临床试验（RECOURSE）表明，TAS－102用于不可切除的转移性结直肠癌，患者表现出良好的生存优势。本研究是全球范围内的一项双盲、随机对照的临床Ⅲ期研究，旨在评估TAS－102的疗效和安全性。结直肠癌肿瘤患者的标准化疗是以氟尿嘧啶为基础的化疗方案。难治性结直肠癌是指对以氟尿嘧啶为基础的标准化疗方案无反应的患者。方法2012年6月17日至2013年10月8日，共纳入1002例，其中800例（均接受过至少2个疗程的标准化疗方案）按2：1随机入组，其中试验组534例，对照组266例。主要研究终点是总生存（OS）。试验组用药方案为第1～5、8～12天每日早、晚餐后口服35 mg／m2的 TAS－102，28天一个周期。出现实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）的中止条件时停药。结果与安慰剂（5．3个月）相比，试验组（7．1个月）OS 提高1．8个月，其死亡风险比为0．68（95％CI：0．58～0．81，P＜0．001）。试验组常见的临床严重不良事件是中性粒细胞减少（38％）、白细胞减少（21％）、粒细胞减少性发热（4％），1例死亡。患者进展至不良体力状态的中位时间[东部肿瘤组（ECOG）制定的体力状态（0～5之间，0表示没有症状，更高的数字表明更差的体力状态）]TAS－102治疗组是5．7个月而安慰剂组是4．0个月，试验组风险比为0．66（95％CI：0．56－0．78；P＜0．001）。结论与安慰剂相比，TAS－102能显著提高难治性结直肠癌患者的总体生存率。本研究验证了 TAS－102对亚洲人与欧美人的获益程度相似，该药或将成为未来全球范围内难治性进展期结直肠癌标准治疗之一。