基于PPARα激动剂的融合药效团模型的构建及评价

摘要

药效团是最常用的虚拟筛选方法之一，主要包括配体药效团模型和受体药效团模型两大类．配体药效团通常具有阳性化合物命中率高的优势，但却具有准确率低的特点，受体药效团通常具有较强的特异性，但却具有漏筛率高的问题．因此，合理地利用两种类型的药效团的优势，有效地规避它们的缺点，是药效团研究与应用的重要方向．本研究拟基于PPARα激动剂探讨融合药效团模型构建的思路与方法．首先，分别构建PPARα激动剂的配体和受体药效团模型．通过比较两种药效团模型的药效特征的差异，确认主要及次要的药效特征．进一步以受体药效团模型为模板，调整其主要和次要药效特征的半径及权重，通过单因素实验及正交试验设计，获得半径及权重的最优值，从而构建最优的融合药效团模型．最优融合药效团被用于进一步的中药化学成分PPARα激动活性预测．随后，通过三个化合物数据库的筛选，评价融合药效团准确性、可靠性和适用性，并以筛选效率为指标，比较融合药效团与其他分子模拟模型及筛选方式的优劣．结果发现，针对PPARα激动剂，融合药效团模型具有比单一药效团模型更好的筛选效率．同时，融合药效团也具有与药效团联合筛选相近的筛选效率，且具有更好的化合物活性评价能力，能合理的规避配体药效团与受体药效团计算预测结果不一致的问题．研究结果显示，融合药效团模型具有独特的优势，可以进一步用于化合物生物活性的计算及药物设计研究．