复方丹参胶囊对替格瑞洛在大鼠体内药动学的影响及其机制

摘要

目的 研究复方丹参胶囊对替格瑞洛在大鼠体内药动学的影响,并探讨其作用机制.方法 采用平行对照法将16只SD大鼠随机分为对照组和复方丹参胶囊组(90 mg·kg-1),连续7 d分别每天灌胃给予0.9％氯化钠溶液和复方丹参胶囊.第8天,两组大鼠均在常规给药30 min后灌胃给予替格瑞洛(20 mg·kg-1),并于给药前和给药后0.08,0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,24及36 h于大鼠眼内眦采血,采用液相色谱-质谱串联(LC-MS/MS)法测定大鼠血浆中替格瑞洛的浓度,并采用WinNonlin计算药动学参数;采用实时荧光定量-聚合酶链反应(qRT-PCR)检测两组大鼠给药后肝组织中CYP3A1及CYP3A2 mRNA表达;采用Western blotting检测两组大鼠给药后肝组织中CYP3A2蛋白表达;采用肝微粒体孵育体系检测CYP3A酶活性.结果 连续7 d灌胃给予复方丹参胶囊可使大鼠体内替格瑞洛的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞显著降低32.03％,30.65％及38.89％(P<0.01),且使替格瑞洛的CL/F、Vz/F显著升高至1.43及1.37倍(P<0.01);连续7 d灌胃给予复方丹参胶囊可显著诱导大鼠肝脏中CYP3A2 mRNA及蛋白表达;复方丹参胶囊可显著升高大鼠CYP3A酶活性.结论 连续灌胃给予大鼠复方丹参胶囊可显著降低其体内替格瑞洛的暴露量,提高其清除率及表观分布容积,其作用机制可能与诱导CYP3A2活性及蛋白表达有关.