选择性环鸟苷酸-磷酸二酯酶5抑制药的研究进展

摘要

环鸟苷酸 磷酸二酯酶 5 (cGMP PDE5 )抑制药西地那非(sildenafil)是临床上第一个专门治疗男性勃起功能障碍 (ED)的有效口服药物 ,对ED的研究和治疗产生了革命性的影响。同时也成为引人注目的药物开发目标[1 ] 。PDE5抑制药不仅用于治疗ED ,还可用于治疗心血管疾病如心绞痛、高血压、心力衰竭等[2 ,3 ] 。由于PDE5作用的复杂性和特殊性 ,开发更具选择性甚至细胞选择性的抑制药具有广阔的应用前景。1　PDE5抑制药的结构类型1.1　异喹啉类衍生物　TanabeSeiyaku公司研究了一系列异喹啉类衍生物 ,筛选出一个选择性最高的化合物 -T 10 3 2 [4] 。测定它对从牛组织分离出的 6种PDE酶的抑制效果 ,发现它在很低的浓度时选择竞争性抑制水解cGMP的PDE5 (IC50 =1.0nmol·L 1 ) ,而对PDE1 4的IC50 值大于 1μmol·L 1 。T 10 3 2也能抑制牛视网膜PDE6(IC50 =2 8nmol·L 1 ) ,与Sildenafil相同 ,该化合物能同等程度抑制COS 7细胞中表达的两条选择剪接复异体PDE5A1和A2。在一种膜结合...