组蛋白去乙酰化酶SIRT1对胰腺癌代谢的调控作用

摘要

目的通过代谢组学和转录组学技术,探讨组蛋白去乙酰化酶SIRT1对胰腺癌代谢的调控作用及其作用机制。方法分析TCGA、GTEx和HPA等数据库中胰腺癌和正常组织的数据,鉴定SIRT1的表达。构建6组SIRT1稳定敲减和对照的胰腺癌PANC-1细胞系,分别应用UHPLC-MS/MS和高通量RNA-seq技术测量代谢物和基因表达水平。探索差异代谢物参与的代谢通路及与药物反应性和耐药性的关系。结果TCGA和GTEx数据分析发现,SIRT1在胰腺癌中的表达显著高于正常组织;HPA数据库进一步证实了SIRT1蛋白的高表达。非靶向代谢组检测和高通量转录组测序分别鉴定出59个代谢物和688个基因的差异有统计学意义。差异代谢物主要富集在癌症中胆碱的代谢、嘧啶代谢、ABC转运等代谢通路。有14个显著差异的基因参与了SIRT1调控的代谢通路。这些基因主要富集在嘌呤代谢信号通路,参与ATP结合和小分子代谢等生物过程。CARE分析显示,SIRT1高表达会促使大量抗肿瘤药物出现高反应性,同时也会使部分药物出现耐药性。结论SIRT1对胰腺癌代谢有调控作用,为SIRT1参与胰腺癌代谢的调控机制研究和胰腺癌的靶向治疗奠定了基础。