基于HIF-1α/VEGF轴探讨孕前PM_(2.5)暴露对小鼠母胎界面血管重构的影响

摘要

[背景]大气细颗粒物(PM_(2.5))可引起胚胎早期发育异常,导致胚胎停育、自然流产等不良妊娠结局。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)轴调控的母胎界面血管重构是胚胎早期发育的关键环节。[目的]观察孕前PM_(2.5)暴露对小鼠受孕前子宫状态和受孕后母胎界面血管重构的影响,并探讨HIF-1α/VEGF轴在其中的调控作用。[方法]选取8周龄性成熟C57BL/6J小鼠雌性40只,雄性若干(交配使用,不做任何处理),适应性饲养1周。将雌鼠分为PM_(2.5)暴露组和对照组,每组20只。PM_(2.5)暴露组小鼠给予鼻腔滴注3 mg·kg^(-1)的PM_(2.5)悬液,隔天1次,持续4周;对照组给予同等剂量经空白采样膜处理的悬液。染毒期间每周记录雌鼠体重。染毒结束后每组各取6只雌鼠断头处死,取子宫称重并计算其脏器系数,利用HE染色观察子宫组织病理学形态,同时检测HIF-1α、VEGF及其受体Flt-1和Flk-1的mRNA表达。将各组剩余14只雌鼠按照雌雄2∶1合笼过夜,统计受孕比例。妊娠第10天(GD10)断头处死,解剖子宫,利用HE染色观察胚胎和胎盘组织病理学形态,同时检测母胎界面血管生成分子标志物HIF-1α、VEGF及其受体Flt-1和Flk-1的mRNA表达。[结果]与对照组相比,孕前PM_(2.5)暴露对雌鼠体重增长无明显影响,但可引起子宫脏器系数降低,同时伴随有子宫内膜变薄等病理学损伤,以及HIF-1α、VEGF及其受体Flt-1和Flk-1的mRNA表达下降(均P<0.05)。孕前PM_(2.5)的暴露进一步引起雌鼠出现受孕比例降低(对照组:9/14;暴露组:5/14),胚胎排列不齐,发育异常,胎盘变小,螺旋动脉血管管壁变薄(对照组:1.00±0.06;暴露组:0.86±0.08;P=0.01)等病理学变化,HIF-1α、VEGF及其受体Flk-1的mRNA表达明显下降(均P<0.05)。[结论]孕前PM_(2.5)暴露可引起雌鼠子宫病理学损伤和血管生成异常,进一步影响受孕后母胎界面的血管重构,HIF-1α/VEGF轴可能发挥调控作用。