前药dl-PHPB的体内外转化及药代动力学研究

摘要

目的：2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（dl-PHPB）是国家一类抗脑缺血新药丁苯酞（dl-NBP）的前体药物，本实验主要研究dl-PHPB的生物转化和药代动力学特征，并与丁苯酞（dl-NBP）进行比较。方法：应用体外血浆和模拟胃酸条件研究dl-PHPB的转化，体内进行大鼠和Beagle犬单次静脉和口服给药的研究，并与dl-NBP进行比较。单次静注后于3，5，10，15，20，30，45，60，120，240min取血；口服给药后于1，3，5，10，15，30，45，60，120，240min取血。以高效液相法测定dl-NBP含量，应用3P87药代动力学软件分析房室模型及其参数。结果：30ug／ml的dl-PHPB在pH3的条件下能够迅速转化为dl-NBP，转化率为98％；在血浆中37℃孵育20min后，其转化率为94％。beagle犬静脉给予2，4，8mg／kg的dl-PHPB和等摩尔剂量的dl-NBP（6．2mg／kg）后，AUC分别为38．7，122．5，219．6和224．4（ug／m1）＊min。beagle犬口服给予等摩尔剂量的dl-PHPB（30mg／kg）和dl-NBP（24．6mg／kg）后，AUC分别为686．0和323．5（ug／ml）＊min大鼠口服等摩尔剂量的dl-PHPB（100mg／kg）和dl-NBP（78mg／kg）后，AUC分别为1082．7和777．8（ug／m1）＊min。表明其口服生物利用度明显提高。静脉给药组织分布和排泄特征PHPB与NBP相一致，口服给药脂肪含量丰富的组织内dl-NBP含量较口服等摩尔量的NBP相应提高，但代谢特征相一致。结论：体内外研究显示dl-PHPB能够快速转化为dl-NBP，并且dl-PHPB口服生物利用度较等摩尔剂量的dl-NBP明显提高。dl-PHPB的组织分布代谢排泄特征与dl-NBP一致。