磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325对大鼠心脏正性肌力作用及其机理

摘要

目的 研究磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325对大鼠心脏正性肌力作用及其机理.方法 采用在体大鼠左心室双压力-容积环(P-V loop)及离体心脏技术分析心血管血流动力学;场刺法分析心肌细胞钙释放动力学;Western blot法分析肌浆网受磷蛋白(PLB)及兰尼碱受体(RyR2)磷酸化水平.结果 在体实验表现,颈静脉给予PF-04957325(0.5 mg·kg-1)明显增加左心室搏出功、心输出量、每搏输出量、收缩末期压、心率、射血分数、动脉收缩压;降低收缩末期的容积、舒张末期的容积、动脉舒张压、外周血管阻抗.离体心脏实验表明,在pacing及non-pacing条件下,PF-04957325增加离体大鼠左心室收缩力.机理研究表明,PF-04957325(1μmol·L-1)增加心肌细胞钙释放幅值、肌浆网钙泵活性及肌浆网受磷蛋白磷酸化,对兰尼碱受体磷酸化水平无作用.结论 磷酸二酯酶8型抑制剂PF-04957325通过增加肌浆网受磷蛋白磷酸化而增加钙泵活性,实现收缩力增加.